198021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antiallergiás és antitrombotikus hatású heterociklusos vegyületek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, lipoxigenáz gátló aktivitású és az anafiíaxis lassan reagáló anyagát (SRS-S) gátló hatású heterogyúrűs vegyületek előállítására, amely vegyületek gyulladásgátlókként és antiallergiás szerekként hasznosak, és a vegyületek némelyike tromboxán B2 gáltására is képes, ennek folytán antitrömbotikus terápiában használható. Ismeretes, hogy az arachidonsav (AA) emlősökben két különböző reakcióúton metabolizálódhat. Az araclűdonsav ciklooxigenáz enzim révén való metabolizmusa prosztaglandinok és troboxánok létrejöttét eredményezi. A posztaglandinok fiziológiás aktivitását az utóbbi években részletesen feltárták. Ma már tudjuk, hogy' a prosztaglandinok a PGG2 és PGH2 endoperoxidokból származnak az arachidonsav metabolizmus ciklooxigenáz útja révén. Ugyancsak ezek az endoperoxidok a tromboxán (Tx) A2 és B2 prekurz.orai. A TxA2 érösszehúzó hatású, avérlemezkék aggregálódását segíti elő. Normális körülmények között a tromboxánok érösszehúzó és vérlemezke aggregáló tulajdonságait egy' másik, az endoperoxidokból a ciklooxigenáz úton keletkező termék, a prosztaciklin (PGI2) ellensúlyozza. A prosztaciklin értágító és vérlemezke aggregálódást gátló hatású. Abban az esetben, ha a prosztaciklin szintézis csökken és/vagy a vérlemezke aktiválás megnövekszik, a körülmények a trombózisnak és az érszűkületnek kedvezőek. A vérlemezkék viselkedésének rendellenességeit és a prosztaciklin/tromboxán egyensúly megváltozását figyelték meg diabetes mellhúsban szenvedő betegekben Johnson és munkatársai (Adv. in Prostaglandin and Thromboxane Res., Vol. 8, 1283 /1980/) és instabil angina pcctorisban szenvedő betegekben Hirsh és munkatársai (J. Med., 304 687/1981/). ATxA2 szint növekedése és az akut szívkoszorúér elzárása folytán fellépő infarktust követő korai aritmia súlyossága között korrelációt találtak Cober és munkatársa (Nature 291, 323 /I981/). A prosztanoidok vérpangásban és trombózisban való szerepét ismertet R. J. Gryglewski (CRC Crit. Rev. Biochem.,) 291 (1980) és J. B. Smith (Am. J. Pathol., 99. 743 /1980/). Miután megállapították a vérlemezkék kritikus szerepét vérpangásban és trombózisban,a trombózis, különösen az artériás trombózis kezelésének terápiás megközelítése egyre inkább a vérlemezkék aggregálódásának gátlására összpontosul. A kérdés egyik legjelentősebb megközelítését jelenti a tromboxán-szintetáz szelektív gátlása és a tromboxánok antagonizálása. Mivel ez a terápia nem érinti a tromboxán-prekurzor endoperoxidokat. az endoperoxidok felszaparodnak, majd az ér-belhám és a leukociták által metabolizálva a vérlemezke aggregálódást gátló prosztaciklinné alakulnak, tovább aggregálódást gátló prosztaciklínné alakulnak, tovább segítve ezzel a vérlemezke aggregálódás gátlását. így azok a vegyületek, amelyek a tromboxánok biológiai hatását gátolják és/vagy bioszfntézisét gátolják, jelentősek az antitrombotikus terápiában. Az arachidonsav metaholizmus másik útjában lipoxígenáz enzimek vesznek részt és több, leukotriéneknek nevezett oxidációs termék képződik. A leukotriének megjelölésére az LT nomenklatura rendszert alkalmazzák, a lipoxigenáz metabolikus út legfőbb termékei a C« és D4 leukotriénck. Az anafiíaxis lassan reagáló anyaga (SRS-A) néven jelölt anyag leukotriéneket tartalmazó elegynek bizonyolt, amelynek legfontosabb komponensei az LTC4 és LTD4 és ezek mellett változó mennyiségű egyéb leukotrién metabolite kát tartalmaz (lásd a Bach és munkatársai J. Immun. 215. 115-118 (1980) és Biochem. Biophys. Rés. Commun. 93, 1121-1126 (1980) szakirodalmi helyeken). Ezen leukotriének jelentősége abban áll, hogy számos összegyűlt bizonyíték szerint a leukotriének gyulladásos reakciókban vesznek részt, kemotaktikus hatást fejtenek ki, fokozzák a lioszómás enzimek felszabadulását és fontos tényezőként vesznek részt az azonnali túlérzékenységi reakciókban. Az igazolódott be, hogy az LTC4 és az I.TD4 humán hörgők hatékony öss/.húzói (lásd a Dahlen és munkatársai, Nature 288, 484-486 (1980) szakirodalmi helyen), egy másik leukotrién, az LTB4 leukocitákra hatásos kemotaktikm faktor (lásd az A. W. Ford-Hutchinson, J. Roy. Soc. Med., 74, 813-833 (1981) szakirodalmi helyen). A leukotriének és a lassan reagáló anyagok (SRS) gyulladásokban és túlérzékenységben mediátorként kifejtett aktivitását széles körűen ismertetik Bailey és Casey az. Ann. Resports Med. Chenr., 17, 203-217 (1°82) szakirodalmi helyen. A leukotriének és az SRS-k biológiai aktivitása és a lipoxigenáz részvétele az. arachidonsavnak leukotríénekig vivő metabolizmusát an azt jelzik, hogy az allergiás, anafilaxiás, asztmás és gyulladásos tünetek megelőzésére, megszüntetésére vagy csökkentésére irányuló ésszerű gyógyszeres terápiának vagy ezen állapotok mediátorainak feszabaduiásít kell gátolniuk vagy hatásukat kell antagonizálnii k így azok a vegyületek, amelyek a leukotriének és SRS-k biológiai hatását gátolják és/vagy ezen anyagok bioszintézisét gátolják a lipoxigenáz gátlásával, hasznosnak tekinthetők olyan állapotok kezelésében, mint az allergiás hörgőasztma, az allergiás nátha, valamint más azonnali túlérzékenységi reakciók. A 4 581 457 számú amerikai egyesült állatokbeli szabadalmi leírásban, amelyből bejelentésünk részben folytatólagos bejelentésként származik, antiallergiás és gyulladásgátló hatású vegyületeket írnak le. Célunk az volt, hogy az ismerteknél hatásosabb vegyületeket álhtsunk elő. A találmány szerint előállított vegyületek a leghatásosabb leukotrién antagonisták közé tartoznak, így várhatóan fontos antiallergiás szerek. A találmány szerint előállított vegyületek (!) általános képletében- X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport- W jelentése kénatom ha n=0 és metincsoport ha n-i,- n értéke 0 vagy 1,- R3 jelentése 1-6 szénatomos alkílesoport vagy 1 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport azzal a megkötéssel, hogy, ha n=0, R3 jelentése 16 szénatomos alkilcsoporttól eltérő. Halogénatom megjelölésen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. Az (I) általános képlett! vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű anilinszármazékot - a képletben X és W jelentése és n értéke az előzőekben megadott - egy R3S020H ált dános képletű reakcióképes szulfonsavszármazékka R3 jelentése az előzőekben megadott reagáltatunk. A találmány szerint az. (I) általános képletű vegyület'k előállíthatok például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon a megfelelő anilinszármazéknak a 98.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
