198020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-2-piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 300 ml metilénkloriclot adunk hozzá, vízzel háromszor kirázzuk. szétválasztjuk, szárítjuk és az oldószert ledesztiiláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk és 44 g (>-(J-hidroxi-fenil-tio-metiI>4-nietil-2-piront (C-vcgyulet) kapunk, o.p. 129 °C. 8 g nátrium-jodid 200 ml acetonnal készített oldatához 8,9 g 1-klór-metil-naftalint adunk, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána a keverékben 1 2,4 g C-vegyületet oldunk, 0 °C-ra hűtjük és 5 óra alatt több adagban összesen 6.9 g porított kálium-karbonátot adunk hozzá, összesen 79 óra reakcióidő után 0 °C-on vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, elválasztjuk, szárítjuk, az oldatot bepároljuk, kovasavgél oszlopon kromatografáljuk metllén-klorid alkalmazása mellett és a főfrakció termékét metanolból átkristályosítjuk. 9 g tiszta 4-metil-6- -(3-(naft-]-il-metoxi)-fenil-tio-meti!>2-piront akpunk, o.p. 130 °C. E vegyületből 8,5 g-t 50 g amíno-piddínnel 75 C- ra melegítünk és 40 óra alatt több adagban 8,9 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk a rcakcióelegyhcz, melyet 60 órás reakcióidő után szobahőmérsékletre hűtünk, metilén-kloridot adunk hozzá,, majd egyszer hígított sósavval és háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, 4 g hidroxi-píridont kapunk, o.p. 163 "C. 36. példa A C-vegyületet(1. 35. példát) 4-klór-benzll-kloriddal reagáltatjuk és egyebekben a 35. példában leírtak szerint járunk el, ilyen módon a 42. vegyületet kapjuk. 37. példa 1 -Hidroxl-4-metiI-6-[-3(fenoxi-etoxi)-fenoxi-metilj-2-piridon (45. vcgyület) 171,4 g (0,5 mól) 4-metil-6[4-(4-klór-fenoxí)-fenoxJ-metiI]-2-piront 50 ml toluolban 80 °C-ra melegítünk. Ezután 59,9 g (0,36 mól) hidroxil -ammónium-szulfátot és 38,3 g (0,36 mól) nátrium-karbonátot adunk hozzá. 10 perccel később mégegyszer 59,9 g (0,36 mól) hidroxil-ammónium-szulfátot és 38,3 g (0,36 mól) nátrium-karbonátot adagolunk. Kb 4 óra elteltével a fűtést csökkentjük és kb. 40 °C-on 500 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A feloldott rcakcióterméket a fel nem oldott sókról leszűrjük. Végül a szüredéket nátrium-szulfáton szárítjuk és a metiién-kloridot lepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetáttal keverjük, amikor is a reakciótermék kikristályosodik. A teljes tisztítás céljából az 1 -hidroxi-4-metiJ-6[4-(4- -klór-fenoxi)-fenoxi-meti!]-2-píridont dimetil-formamidból átkrístályosítjuk. Hozam 80,5 g (45%), o.p. 168-170°C. 38. példa l-Hidroxi-4-metil-6-[3-(fenoxi-etoxi)-fenoxi-metil]-2-piridon (45. vegyület) 80 g 6-klór-metil-4-metil-2-piron, 220 g rezorcin, 400 ml dimetil-formamid és 105 g finomra őrölt kálium-karbonát keverékét 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloridot adunk hozzá, vízzel többször kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A viszkózus maradékból (223 g) vízzel való eldörzsölés és metanolból történő átkristályosítás után 53 g 6-(3-hidroxi-fenoxi-metil)-4-metil-2-piront (D-ve gyület)kapunk, o.p. 145 °C. A D-vcgyületből 10 g-t 11,2 g I-jód-2-fenoxi-etánnal (ezt a vegyületet ügy állítjuk elő, hogy 2-fenoxi-etanolt és SOCl2-t reagáltatunk, majd a klórt nátrium-jodidda) acetonban jódra cseréljük), 6,9 g kálium-karbonáttal és 50 ml dimetil-formamiddal keverünk 35 óra hosszat 50 °C-on, a reakcióelegyhez metilén-kloridot adunk, többször vízzel mossuk, szárítjuk és az oldatot kovasavgélen kromatografáljuk. l ótermékként 10,4 g 4-metil-6/3-(fenoxi-etoxi)-fenoxi-metil/-2-píront (o.p. 95 °C) különítünk el. Ebből a piámból 10 g-t 50 g 2-amlno-piridinnel 63 óra hoszszat 75 °C-on hevítünk, miközben több adagban 8,5 g lűdroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá, utána mettlénkloríddal felvesszük, híg sósavval kirázzuk (a vizes fázis pH-ja 3 -4), szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből kikristályosítjuk. 4,3 g tiszta-hidroxi-pirídont kapunk, o.p. 148 °C. 39 40. példa A 38. példában leírtakkal azonos módon járunk el, a D-vegyületböl és 1 -(4-k!ór-fenil-tio)-4-jód-butánból kiindulva a 48. vegyületet, továbbá a D-vegyületből és 2-(4-klór-fenil-tio)-2’-jód-etil-éterből kiindulva a 49. vegyületet állítjuk elő. 41. példa 6-(3-(4-Klór-fenil-tio-propil-tio)-fenoxi-mctilj-l-hidroxi-4-metil-2-piridon (47, vegyület) 12,6 g monotiorezorcin, 31,3 g I-(4-klór-fenil-tio)■3-jód-propén (4-klór-tiofenolt és I-bróm-3-klór-propán reagáltatunk, majd a klórt nátrium-jodidda! acetonban jódra cseréljük), 16,6 g kálium-karbonát és 60 ml aceton keverékét 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, metilén-kloridot adunk hozzá, vízzel többször mossuk, szárítjuk, majd kovasavgélen metiién-kiorid alkalmazásával kromatografáljuk. 14,5 g 3-(4-klór-fenil-tio-propi!-tio)-fenolt kapunk. Ezt a terméket 9,5 g 6-klór-metil-4-metil-2-pironnal, 10,4 g kálium-karbonáttal és 60 ml acetonnal 31 óra hosszat 50 °C-on keveijük, utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, többször vízzel mossuk, szárítjuk és kovasavgélen kromatografáljuk. A főfrakcióból 11,2 g-t 50 g 2-amino-piridínnel 62 óra hosszat 75 °C-ra hevítjük és több adagban összesen 12 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Végül metilén-kloriddal felvesszük, hígított sósavval, majd többször vízzel ldrázzuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 9,9 g. Metonollal való kezelés után 2,7 g tiszta hidroxi-piridont kapunk, o.p. 102 °C. 42. és 43. példa Azonos módon és azonos feltételek között járunk el monotiorezorcinból és l-(4-klór-feniI-tio)-2,2-dime- Ül-3-jód-propánból kiindulva az 51. vegyületet, míg monotiorezorcinból és (4-klór-fenil-tio)-etoxi-etoxl-etil-jodidbó! kiindulva az 53. vegyületet kapjuk. A hatásosság vizsgálata Antimikotikus anyagok ín vitro vizsgálatánál különbséget kell tenni sarjadzó és nyugalomban lévő csírákra kifejtett hatás (fungisztáz illetve fungicld) között. A fungicid, nem növekvő gombára kifejtett hatás 98 020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
