198020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-2-piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 és 4,(i g tiszta 4.inetii-6-[4-(iiaft-l -il-metoxi)-fenoxi-metill-2-pirom kapunk, o.p. 132 °C. Ezt a terméket 15 g 2-amino-pjridinne!75 °C-ra melegítjük és 32 óra hosszat tartó keverés közben 7 g hidroxíl-amin-hidrokloridot adunk hozzá 4 adagban, összesen 42 óráig tartó reakció után metilén-kloriddal felvesszük, hígított sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,9 g 10. sz. vegyületet kapunk, o.p. 179 21-30. példák A 20. példában leírt módon járunk el, és a 6-(4- -hidroxi-fenoxi-metil)-4-metil-2-piron közbenső terméket 2,4-diklór-benzil-kloriddal, cinnamjl-kloriddal, 4-klór-benzil-kloriddal, 4-terc-butil-benzil-k lóriddal, 3,4,5-trimetoxi-ben/íl-kloriddal, I -klór-3-(4-k!ór-fenoxi)-propánnal és I-klór-4-(4-klór-fenoxi)-butén-(2)-vel reagáltatjuk, az így kapott piron-származékokat hidroxi-piridon-származékokká alakítva az 5., 8., I5„ 16., 1 7., 27., 46. és 52. vegyületeket kapjuk, lla a lüdrokinon helyett pirokatechint alkalmazunk és naft-l-il-metil-kloriddal alkilez/ük, a 19. vegyilletet kapjuk, rezorcin és 4-klór-bcnzil-klorid alkalmazása pedig a 21. vegyületet eredményezi. 31. példa 6-fz,6-Diklór-4-(naft-2-il-tio-mctil)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-4-metil-2-piridon (13. vegyület) 4,8 g nátriumot és 42 g 3,5-diklór-4-hídroxÍ-benzaldehidct 250 ml metanolban oldunk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a terméket 200 ml dimetil-formaniidban felvesszük, 32 g 6-klór-metil-4-metil-2-piront adunk hozzá és a reakciót 3 napig szobahőmérsékleten hagyjuk lefolyni. Végül a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledcsztílláljuk, a termékhez metanolt adunk és az anyalúg lehűtése és bepárlása után több frakcióban összesen 44 g 6-{2,6- -diklór-4-formil-fenoxí-nietil)-4-metil-2-piront kapunk, o.p. 180 °C. Utána 250 ml tetrahidro-furán, 100 ml metanol és 1,5 g nátrium-bór-hidrid keverékében az előbbiekban kapott vegyületböl 34,5 g-t szobahőmérsékleten redukálunk, majd 50 °C-ra melegítjük, utána 10 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, az oldószer nagyobb részét ledcsztílláljuk, a maradékot vízzel kirázzuk, leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezt a terméket (33,1 g, o.p. 154 °C) 200 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, 0,1 ml dimetil-formamidot és utána szobahőmérsékleten, több adagban 11 ml tionil-kloridot adunk hozzá. 24 óra után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml metanollal főzzük, 0 °C-ra lehűtjük, leszivatjuk, mossuk és szárítjuk. 30,1 g tiszta 6-(2,6-diklór-4-klór-metÍl-fenoxi-metíl)4-metil-2-piront kapunk, o.p. 136 °C. A kapott vegyületböl 7,5 g-t szobahőmérsékleten 4 g 2-tio-naftollal, 30 ml dimetil-formamiddal és 7 g kálium-karbonáttal 24 óra hosszat keverünk, utána vizet adunk hozzá metilén-kloriddal felvesszük a terméket, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldatot kovasavgélen kromatografáljuk. 8,5 g 6-(2,6-dikIór-4-(naft-2- -il-tio-metil)-fenoxi-metil]-4-metil-2-piront kapunk, o.p. 125 °C. Ezt a terméket 25 g 2-a minő-pitidinnel 75 °C-ra melegítjük és 37 órán belül 4 adagban összesen 8 g hidroxil-amin-hidroklorldot adunk hozzá. 48 óra hosszat tartó reakcióidő után metilén-kloriddal felvesszük, hígított sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egyszer aceto-nitrilböl és egyszer etil-acetátból átkristályosítjuk és így 2,1 g tiszta 13. vegyületet kapunk, o.p, 138 °C. 32. és 33. példák A 31. példában leírtakkal analóg módon járunk el és a 6-(2,6-diklór-4-klór-metil-fenoxi-metil>4-metil-2- -piron közbenső terméket 4-fenil-fenollal reagáltatjuk és az így kapott píron-származékot hidroxi-piridon-származékká alakítva a 14. vegyületet kapjuk. Ha a 3,5-dik!ór-4-hidroxi-benzaldehid helyett 4-hidroxi-benzaldehidet alkalmazunk analóg redukcióval, tionil-kloriddal való átalakítással, 4-(4-klór-fenoxi)-fenollal történő kondenzációval és hidroxil-aminnal reagáltatva a 1 2. vegyületet kapjuk. 34. példa 6-[4-(4-Klór-fenoxi)-fcnoxi-metil]-l -hidroxi-2-piridon (22. vagyület j 30 g 2-bróm-6-pikolint 31,6 g N-bróm-szukcinimiddel, 0,015 g dibenzoii-pcroxiddal és 150 ml széntetrakloriddal hevítünk vissza folyatás alkalmazásával, UV-sugárzás alatt, 30 óra hosszat, a reakcióé legyet szűrjük, a sziiredéket egyszer vizes natrium-karbonát-oldattal és háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot (40,1 g) I 50 ml hexánnal kirázzuk és leszivatás után olyan keveréket kapunk, amely túlnyomórészt a kívánt mono- és mellette valamennyi dibróm-metil-vegyülctből áll. Ezt a keveréket 21,4 g 4.(4- -klórfenoxi)-fenollal, 20,7 g kálium-karbonáttal és 50 ml dimetil-formamiddal 48 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, utána 200 ml mctilén-kloridot adunk hozzá, háromszor vízzel mossuk, a szerves oldatot bepároljuk, majd kovasavgélen történő kromatografálással és diizopropil-étérből való átkristályosítással 16,3 g 2-bróm-6-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi-metilj-piridint kapunk. A kapott vegyületböl 15,8 g-t 8,5 g perecetsav 50 ml jégecetben készült oldatával 30 óra hosszat 50 °C- ra melegítjük, utána az oldószert 40 °C-on csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot háromszor 200 -200 ml vízzel és egyszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk és dekantáljuk, a terméket végül 100 ml diizopropil-éterrel kezeljük, leszivatjuk és szárítjuk. Ily módon 10,2 g csaknem tiszta N-oxidot kapunk, o.p. 100 °C. 5 g N-oxidot 1,2 g nátrium-hidroxid 9 ml víz és 20 ml etilénglikol-monometil-éter keverékével készült oldatával 70 °C-ra melegítünk. Ennek során az alkohollal történő reakció következtében gyorsan az N-oxid 125 °C-on olvadó metoxi-etil-étere keletkezik, amit azután lassan elszappanosítunk. 60 óra után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml metilén-kloriddal és 50 ml hígított kénsawal kirázzyk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és 2,5 g tiszta, 22.SZ. vegyületet kapunk, o.p. 180 °C. 35. példa I-Hidroxi-4-metil-6-[3-naft-l-il-metoxl)-fenil-tío-metil]-2-piridon 26 g mono-tio-rezorcínt és 31,8 g 6-klór-metil-4- -metil-2-piront 100 ml diinetil-formamidban oldunk, keverés és jéggel való hűtés közben 38 g porított kálium-karbonátot adagolunk 30 perc alatt, majd a reakcíókeveréket további 4 óra hosszat 0 °C-on és 16 óra 198.020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
