198020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-2-piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A hidroxi-piridon-származékokat egy másik szintézis révén is előállíthatjuk: 2-halogén-6-pikolint oldallánchalogénezéssel a (VI) általános képletű 6-halogén-metil-piridinné alakítunk, a halogén-metílcsoportot — adott esetben megfelelően szubsztituált — fenollal átalakítjuk, a terméket N-oxiddá oxidáljuk és a maghoz kötött halogént direkt vagy indirekt módon elszappanosítjuk. A halogén-nietil-csoportot előnyösen olyan körülmények között reagáltatjuk a fenolokkal, mint amilyeneket az előbbiekben a halogén-metil-piron-származékok fenolokkal történő reakciójával kapcsolatban már ismertettünk. A piridinek N-oxiddá való átalakításához szervetlen és szerves oxidálószereket, mint hjdrogén-peroxidot, perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat, 3-klór-perbenzoesavat, terc-butii•hjdroperoxidot alkalmazunk, és adott esetben erős sav katalizátor, mint kénsav, perklórsav, toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav és trifluor-metánszulfonsav jelenlétében dolgozunk, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 100 °C között. A maghoz kötött halogént direkt módon bázisokkal, mint nátrium-hidroxiddai, kálium-hidroxiddal vagy bárium-hidroxiddal, vagy indirekt módon, egy könnyen lehasítható alkohollal mint terc-butanollal vagy 2-metoxi-etanollal szappanosíthatjuk el. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló tipikus eljárási módokat a következő példákon mutatjuk be. Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek kiváló antimikotikus tulajdonsággal rendelkeznek, széles hatásspektrummal helyi alkalmazáshoz patogén gombák ellen, mint a Dermytophyták (szálas gombák) és olyan gombák ellen, amelyek mind a bőrt, mind a nyálkahártyát megtámadják, mint az élesztőgombák (pl. Candida spp.), valamint a penészgombák (pl. Aspergillus niger). A találmány szerinti vegyületeket tehát e gombák által okozott fertőzések ellen a humán- és állatgyógyászatban egyaránt lehet alkalmazni, pl. háziállatoknál, mint kutyáknál, macskáknál, szárnyasoknál és haszonállatoknál, mint kérődzőknél, lovaknál és sertéseknél. Akár a szabad hidroxi-piridon-származékokat, akár gyógyászati szempontból elfogadható, szervetlen vagy szerves bázisokkal (pl. NaOH-dal, KOH-dal, Ca(OH)2- dal, NH3-val, H2NCH2CH2OH-val, stb.-vel) képzett sóit a gombás fertőzések leküzdéséhez szokásos készítmények, mint oldatok, szuszpenziók, krémek, kenőcsök, púderek vagy kúpok (Ovula) formájában lehet felhasználni. Az új készítmények különösen kitűnnek erős fungicid jellegükkel, valamint a fertőzés helyén mutatott hosszú hatástartamukkal, ennélfogva felülmúlják a kereskedelmi standard készítményeket, amint ezt a következőkben leírt összehasonlító vizsgálatok eredményei is bizonyítják. A vegyületeknek ezen felül még baktérium- és vírus ellenes hatásuk Is van, pl. herpeszt-vírusok ellen is alkalmazhatók. Példák 1. példa 6-[4-(2,4-Diklór-benzil)-fenoxi-metil]-l-hidroxi-3,4-dimetil-2-piridin (7. vegyület) 19,84 g 6-klór-metil-3,4-dimetil-2-piront (A vegyület) és 25,3 g 4-(2,4-diklór-benzil)-fenolt 70 ml dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 20 g finomra őrölt kálium-karbonátot és 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 200 ml metilén-kloridot és 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vékonyréteg-kromatográfla szerint csaknem egységes, 42,7 g maradékot 200 g 2-amino-piridinnel 56 óra hosszat 75 °C-ra melegítjük és az első 41 óra alatt 5 adagban összesen 41,7 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. Utána 250 ml metilén-kloridot adagolunk, a terméket egyszer hígított sósavval és kétszer vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 39,7 g maradékot etilén-glikol-monoetil-éterből átkristályosítjuk és 32,5 g tiszta hidroxi-piridont kapunk,o.p. 169 C. 2-19. példák Az 1. példában leírt módon eljárva az alábbi vegyületek állíthatók elő: 4-(4-klór-fenoxi)-íenolból és A-vegyületből kiindulva: a 6. vegyület, 3- (naft-l -il-imetiltio)-fenolból és A-vegyületből: a 39. vegyület, 4- (4-klór-fenoxi)-fenolból és 6-klórmetil-4-metiI-2-pironból (B-vegyület): az 1. vegyület, 4-(2,4-diklór-fenoxi)-fenolból és B-vegyületből: a 2. vegyület, 4-(4-trifluor-metil-fenoxi)-fenolból és B-vegyületből: a 9, vegyület, 2.6- diklór-4-(4-klór-fenoxi)-fenolból és B-vegyületből: a 23. vegyület, 2.6- diklór-4-fenil-fenolból és B-vegyületből: a 25. vegyület, 4-(4-fIuor-fenil-tio)-fenolból és B-vegyületből: a 34. vegyület, 3- (naft-l-il-metil-tio)-fenolból és B-vegyületből: a 35. vegyület, 2,4-dibróm-6-fenil-fenolból és B-vegyületből: a 40. vegyület, 4- [4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-fenolból és B-vegyületből: a 41. vegyület, 4-(4-klór-fenil-tio)-fenolból és B-vegyületből: a 43. vegyület, 4-benzil-fenolból és B-vegyületből: a 4. vegyület, 2-benzil-fenolból és B-vegyületből: a 38. vegyület, 4-fenil-fenolból és B-vegyületből:a 3. vegyület, 4-(4-bróm-2-klór-fenoxi)-fenolból és B-vegyületből: a 26. vegyület és 4-[l-(4-klór-fenil)-pent-5-il]-fenolból és B-vegyületből: az 54. vegyület. 20. példa 1 -Hidroxi-4-metil-6-[4-naft-l-il-metoxi)-fenoxi-metil]-2-piridon (10. vegyület) 100 g 6-klór-metil-4-metil-2-piron, 210 g hidrokinon, 132 g kálium-karbonát és 400 ml dimetil-formamid keverékét 72 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána vízzel elegyítjük, sósavval semlegesítjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket metilén-kíoriddal kezeljük, majd acetonitrilből átkristályosítva 68 g gyakorlatilag tiszta 6-(4-hidroxi-fenoxj-metil)-4-metil-2-piront kapunk, o.p. 179 °C. Ebből a vegyületbő] 4,8 g-t 4 g 1-klór-metil-naftalinnal, 20 ml dimc*l-formamiddal és 8 g kálium-karbonáttal 72 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten, utána a híg nátronlúggal elegyítjük, metilén-kloriddal kezeljük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 7,0 g-nyi maradékot kovasavgélen metilén-kloridban kromatografáljuk 198.020 i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
