198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

tát,

4-(2,2-dinietil-l ,3-dioxan-5-il-metoxi)- feni!-etil-acetoacctát,

4-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan4-il)- metil-amino fend •etil-acetoacetát,

4-[2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-etil-amino]- fenil -etil -acc toacetát,

4-[3-(2,?.-dimctil-l ,3-dioxolan4-il)-|>ropil-amino]-fenil -etil -acetoace tát,

4-(2.2-dimetil-5-ben/.il-oxi-metil-1,3-dioxolan4-il)-metil-amino-fenil-etil-acctoacctát,

4-(2-benzil-oxi-etil-amino)-feni!-etil-acetoacetát,

4-(3-ben/.il-oxi-propil -a mino)-fenil-etil-acetoacetát,

4-|4-(2,2-dimetoxi-I,3-díoxolan4-íI)-metoxi-fcnil|-butil-acetoacetát,

3-|4-(2,2-diinetiI-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi- fenil]-propil-aceloacetát

6. köztitermék-elöállítási példa A (II) általános képletű vegyiiíetek előállítása

Aj 13,2 g (0,039 mól) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil-eti]-acetoacetát (111) általános képletű vegyület —, 4,7 g(0,41 mól) (l-amino-krotonsav-metiiés/.ter és 6,2 g (0,41 mól) 3-nitro-bcnzaldehid elegyét SO ml etanolban 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot közepes nyomású kromatográfiával, szilikagélen, 80% éter cs hexán elegyével tisztítjuk. 2! g (II) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-j 2-[4-(2,2- -di metil-1,3-dioxolan4-il )-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil}-l ,4-dilúdropiridint kapunk narancsszínű olaj alakjában.

B) Hasonló módon, a fenti A) szakasz szerinti eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-etil-acetoacetát helyett a 8. kö/.titcrmék-clóállítási példa szerint előállított további hasonló vegytiletek felhasználásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:

. 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5- -f2-[4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-etoxi-fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-[2- 'l4-[3-{2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-propoxi]-fenil]-etoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin,

. 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-[2- -[4-(2,2-dimetil-} 5-benzil-oxi-metil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil -1,4-dihidro-piridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2- -[4-(2-benzil-oxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil}-l ,4-dihidro-piridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-Í2- -]4-(3-benzil-oxi-propoxi)-fenil]- etoxi-karbonilj -1,4- -dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5- 'P-[4-(l ,3-dibenzil-oxi-propil-2-oxi)- fenil]-etoxi-karbonil^-1,4-dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2-•[4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxan-5-il-metil)- fenilj-etoxi-kaibonilj-1,4-dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2- -(4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metil-amino-fenil]■etoxi-karbonil}-l ,4-dihidropiridiii,

2.6- dlmetil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-[2- -|4-[2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan441)-etil-amino]-fenil}--ctoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-[2- (4-13 (2,2 dimetil-1,3-dioxolan4-il)-propil-amino]-feniiletoxi-karbonilj-l ,4-dihidropiridin.

2.6- dimetil-3-meto.xi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5-[2- -[4-(2,2-dimetil 5-benzil-oxi-metil- 1,3-dioxolan4-il)-metil-amino-fenil]etoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-[4- (2-ben/il-oxi-etil-amino)- fenil]-etoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin.

2,(idimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-[4- (3-benzil-oxi-propil-amino)- fenil]-etoxi-karbonü-l ,4- -dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-(3- |4 (2.2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil]-propoxi-küiboniííl ,4-dihidropiridin,

2,6 di metil-3-meto\i karboniM- (3-nitro-fenil)-5-(4- •[4-(2,2-dime(iM ,3-dioxolaii4-il) -metoxi-fenilj-butoxi karbonil'. 1 .4-dihidiopiiidin ,

2.0 di metil 3-metoxi -kai bond 4- (3-»itro-fenil)-5-(2- [4(2.2 di metil-1,3-dioxan-541) oxi-metil -fenilj-etoxi-karboml: 1.4 -dihidropiridin.

7 kö/titermék-előállítási példa

A (7) általános képletű vcgvületek előállítása a

3. reakciővázlat szerint

A) Az -YH csoportod védelmére célszerűen benzil-éterekel alkalmazunk Így például 0,2 mól 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metilcsztert 25 g (0,2 mól) benzil-klorid és 25 g (0,2 mól) kálium-karbonát hozzáadásával 100 ml etanolban melegítünk. A kapott reakcióterméket híg vizes sósavoldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk, az ótcrcs kivonatot szilikagélen történő kromatográfiával tisztítjuk és így termékként a

(7) általános képletű 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metilésztert kapjuk.

B) Hasonló módon, az A) szakaszban leírt eljárással, de 4-hidroxi-fcniI-ecetsav metilészter helyett 4- -hidroxi-benzoesav-metilészter, 4-merkapto-fenil-ecetsav-metilészter, illetőleg 3-(4-hidroxi-fenil)-propionsav-metilészter alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:

4-benzil-oxi-benzoesav-metilészter,

3-(4-benzil-oxi)-propionsav-metil észter.

8. köztitermék-elöállítási példa A (8) általános képletű vegyületek előállítása

A) 14,0 g (7) általános képletű 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metilészter tetrahidrofuránnal készített oldatát lassan, keverés közben hozzáadjuk 2,0 g lítium-alumínium-hidrid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk viszszafolyatás közben, majd jéggel lehűtjük, 2 ml vizet, azután 2 ml 15%-os n átrium-hidroxid-oldatot, 4 ml vizet adunk hozzá, azután az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 10 g kristályos,

(8) általános képletű l-benzil-oxi4-(2-hidroxi-etil)-benzolt kapunk, op.: 84-85 °C.

B) Hasonló mód -n, a fenti A) szakasz szerinti eljárással, de 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett a 10. köztitermék-elöállítási példa B) szakasza szerint előállított további metilészterek alkalmazásával álltjuk elő a következő vegyületeket:

1 -benzil-oxi4-hidroxi-metil-benzol,

198.019

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

9