198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 1 benzil o\i 4 (3 bidroxi propil (-benzol. €) A/ Y helyen NU csoportot tartalmazó (8) ál (alános képtőlű vegyületek előállítása esetén a megfelelő liidioM alkil anilínböl indulunk ki és az amino csoportot di-terc-butil riikarbomíttal való rcagáltatás vitján védjuk Így például 25 g4-(2 hidroxi-etil) anilin és 39.6 g di-terc bntil-dikarbonát elegyét 250 ml tét rahídrofuránban 30 percig forraljuk visszafolyat ás közben Az oldószert azután elpárologtatjuk és a maradékot éterben oldjuk Az oldatot 5/í os sósavoldattal, vízzel majd nátrium klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 25 g (8) általános képletű N (terc-butoxi-karbonil)-4-(2-hidroxi-etil)-anilint kapónk, op.: 104 105 °€ 9 kö/titermék-előállítási példa A (9) általános képletíí vegyületek előállítása A) 4,9 g (8) általános képletű I-benzil oxi4-(2- -hidroxi-etilj-benzol 100 ml dinretoxi-etánnal, 5 csepp trietil-amin hozzáadásával készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük és 1.8 ml diketént adunk lassan hozzá. Az oldószert csökkentett nyoma son elpárologtatjuk, maradékként 6,4 g (9) általános képletű 2-(benzil-oxl-fenil)-etil-aeetoacetátot kapunk, op.: 54 56 °C. B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de I -benzil-oxi-4-(2-hidroxi-etil)-bcn/oI helyett a 8. köztitermék-előállítási példa B) és C) szakaszában leírt módon előállított további vegyületek alkalmazásával az alábbi (9) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: (4-fenál-oxi)-benzil-aeetoacetát, 3-(4-benzil-oxi-feníl i-propíl acetoacetát, 2- (4-(terc-butoxi-karbonil-amino) fenil]-etil-acetoacetát. 10. köztitermék előállítási példa A (10) általános képletű vegyületek előállítása, védőcsoport eltávolítás A) 6,2 g 2-(4-benzil-oxi fenil)-etil-acctoacetát 100 ml etanollal készített oldalát 0,5 g 10%-os pal ládiumos aktívszén hozzáadásával 18 óra hosszat hidrogénezzük 345 kPa nyomáson. Az elegyet azután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, 4,3 g 2-(4-hidroxi-fenil)etil-acetoacetatot kapunk B) Hasonló módon, a fenti A) szakasz szerinti eljárással, de 2-(4-benzil-oxi-fenll )etil acetoacetát helyett a 9. köztitermék előállítási példa B) szakaszában leírt módon előállított benzil oxi-vegyületek alkalmazásával az alábbi további (10) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 4 hidroxi-benzil-acetoacetát, 3- (4-bidroxi-fenil)-propil -acetoacetát. 11. kóztitcrmékelöállítási példa A (11) általános képletű vegyületek előállítása A) 4,3 g (2-(4-hidroxi-fcnil)etil-acetoacctát, 2,3 g ß-amino krotonsav-mctüés/ter, 2,9 g 3-nitro ben/aldehid és 70 ml metanol elegyét 12 óra hosszat forraljuk viss/afolyatás közben. Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikugélen történő kromutografálással (etil acetát és hexán 50:50 aárnyú elegycvel) tisztítjuk Ily módon 5,9 g (11) általános képletű 2,6-dimetil 3-metoxikaibonil 4 (3-utlio fenil) 5 [2 (4-bidroxi-fenil J-etoxi■karboníl) 1.4 dilmiropitidinl kapunk amorf szilárd termék alakjában l lem/ési adatok a €*4(124^07 x 1,511*0 képlet alapján: számított értékek: C: 60,1 2, II: 5,68, N: 5,84%, talált értékek: C: 60,55, H. 5,33, N: 6,03%. B) hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással de a 2 (4 diltidroxi feníl)-etil aceloaoetűt lie lyett a 10. köztitermék előállítási példa B) szakaszé ban leírt további hasonló vegyületek felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 1.6- di metil 3 metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenü)-5 -(4 -bidroxi-benzjl-oxl-karbo!»I)-l ,4-dihidropiridin, 2.6 diniéül 3-metoxi-karbonil (3-nitro fenil)-5 (3 (4 bidroxi felül)-propiloxi karbonil] 1,4 dibidropirid in C) Ugyancsak hasonló módon 30 g (9) képletű 2- ■| 4-(terc-butoxi-karbonil amino)-fenil]etil-acetát, 11,5 g ßamino-krotonsav-melilés/ter és 15,1 g 3-nit ro ben/aldelüd elegyét 200 mletanolban 12 óra bősz szat forraljuk visszafolyat ás közben Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a ina radekként ka|x?tt nyers 1,6 dimetil-3 inetoxi-karbon i!4-(3-nitro-fenil)-5-Í2-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil)etoxi karbonil] 1,4-dihidropiridint 100 ml di klór metán és 100 ml hangyasavelegyében oldjuk Az elegyet vízfürdőn 20 percig melegítjük, majd az ol dószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot megoszlatjuk 5%-os vizes sósavoldat és etil-acetát között, a vizes fázist elkülönítjük, nátrium -bidroxiddal ineglúgositjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk és bepárotjuk, majd a mara dékot etil-acélát és hexán elegyéből kristályosltjuk. Ily módon 20,4 g (11) általános képletű 2,6-dimettl -3 metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-[2-(4-amino-feniljetoxi-karbonil]-1,4-dihidropiridint kapunk, op.: 107 109"C f lem/ési adatok a €*4(1*5 M306 képlet alapján: számított értékek: C: 63,84, H: 5,59. N: 9,31%, talált értékek. C: 63,99, H: 5,69, N:9,13%. D) A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de 3-trifluoT-mctil-bcnzaldehid kiindulási vegyületként való alkalmazásával az alábbi vegyületet állítjuk elő: 2.6- di metil 3-metoxi-karboriiI4 (3trinuor-nretU- fenil)-5-[2-(4 bidroxi-fenil)-etoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin. K) Ugyancsak a fent) A) szakaszban leírthoz' hasonló módon, de (3-amino-krotonsav-metilészter helyett amino-krotonsav propilészter, illetőleg 0-amino-krotonsav-mctoxi-ctilészter alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 2.6 dimetil-3-propíl-oxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5-|2-(4-hidroxi-fenil)-etoxi karbonil] 1,4-dihidropirid in, 2.6- dimeli!-3 metoxi-etoxi -karbonil 4- (3-nitro-fenil) 5(2-(4-lridroxi-fenil)-etoxi-karbonil]-1,4-dihidropi ridin. 12 köztitermék-előállítási példa A (II) általános képletű köztitermékek előállítása az 5. reakcióvázlat szerint 98.019 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
