198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2-metil ész ler helyett 4amino-fenil ecetsavmetil észter (Y= -Nil ) alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt vegy illetéket:

4 (2,2 dimelil 1,4-díoxolan-il)- metil-amino fenil-ecetsav metilész.ter (m 2),

4-[2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- etil-amiuo]-fcnil-ecetsav-melilcs/ter (n- 2, p- 1),

4-[3 (2,2 -di met il-1,3-dioxolan4-íl)- propil-amino|fenilecetsav-metilészter (m=3, p= 1),

4-(2,2-dimetil-5-benz.il-oxi-metil- 1,3 -díoxolan 4 -il) -metil-amino-fenilecetsav-metilészter (m= I, p- 2),

4-(2-benzil-oxi-eti! amino)-fenileeetsav-metilészter (ni= 1, p= 0),

4-(3-benzil-oxi-propil-a minő)-fenil-eeetsav-metil észter (m= 2, p= 0),

4-(l ,3-dibenzil-oxi-propil-2-anüno)- fenil-ecetsav-metilészter,

4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)- metil-amino-fenil-ecetsav-metilészter,

(S)4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metil-amino-fenil-ecetsav-metil észter,

(R) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan 4-il)- metil-amino-fenil-ecetsav-metíl észter,

(S) 4-(2,2 -di metil -1,3 -dió xolan 4-il)- etil -a mino-fen - il-ecetsav-metil észter.

D) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leirt eljárással, de 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett 3- (4-hidroxi-fenil)-propionsav-metilészter, illetőleg 4- -(4-hidroxi-fenil)-vajsavmetilészter alkalmazásával az. alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3- [4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metoxi-fenil]-propionsav-metilészter,

4- [4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metoxi-fenil)-vajsav-metilészter.

4. köz.titcrmék-előállítási példa A (4) általános képletű alkoholok előállítása

A) 4,0 g lítium-alumínium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, lassan hozzáadjuk 27 g (1,096 mól) 4 (2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)-metoxl-fenil-ecetsav-metil észter 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az. elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 4 ml vízzel, ezt követően 4 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül 12 ml vízzel kezeljük a reakcióelegyet. Ezután az elegyet leszűrjük és a, szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig hexánnal eidörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 24 g 4-(2,2- -dimetil-1,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-etan-2-olt kapunk cserbarna színű szilárd termék alakjában.

B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett a 3. köztitermék-előállítási példában leírt további (3) általános képletű vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (4) általános képletű alkoholokat:

4-[2-(2,2-dimetil-l ,3 dioxolan4-il) -etoxi]-fenil-etan-2-ol,

4-[3-(2,2-dimctil-l ,3-dioxolan4-il) -propoxi]-fenil-etan-2-ol,

4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxi- metil-l ,3 -díoxolan 4-il )-met oxi -fenil -c tan -2-ol,

4 \2 -benzil -oxi -e toxi )-fenil -e tan -2 -ol,

4-(3-bcnzil-oxi-propoxi)-fenü-etan-2-ol,

4-(l ,3-dibenziI-oxi-propil-2-oxi)-fcnil-etan-2-ol,

4 (2,2-di metil -1,3-dioxolan4-il)- metil-anüno-fenil-etan-2-ol,

4-f2-(2,2 di metil-l,3-dioxolan 4-il)-etil-ainino]-fenil-etan-2-ol,

4-[3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan 4-il)- propil-amino]-fenil-etan-2-ol,

4 (2,2-dimetil-5-benzil-oxi-metil-l,3-dioxolan-441)-metil-amino-fenil-etan-2-ol,

4-(2-benzil-oxi-etil-amino)-fenil-etan-2-ol,

4 (3-be nzil oxi - pro pil-a mi no )-fenil-e tan-2-ol,

4-(2,2-dÍmetil- 1,3-dioxolan-2-il)-metil-tio-fenil-eta -2-ol,

4-[2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- etil-tioj-fenil-etan-2-ol,

4-(2-benzil-oxi-etil-tio)-fenil-etan-2-ol,

3- [4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metoxi- fenil] -pro pan-1 -ol,

4- {4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)-metoxi- fenil]•butan 1 -ol,

(R) 4-(2,2-dimetil-l j3-dioxolan4-il)- metoxi-fenil-etan-2-ol, [a]iy = +9,11, kloroformban,

(S) 4(2,2 aimetil-1,3 dioxolan4-il)- metoxi-fenil-etan-2-ol, (a]ix = 8,59°, kloroformban,

(S)4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)- etoxi-fenil-etan-2-ol,

(S)4-(2,2-dimetil-I,3-díoxolan 4-il)- metil-amino-fenil-etan-2-ol, ,

(R) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- metll-aminofenil-etan-2-ol,

(S) 4 (2,2-dinietil-1 '3 díoxolan4-il)-etil-amino-fenil-etan-2-ol

5 köztitermékelőállítási példa A (111) általános képletű aceto-acetát származékok előállítása

A) 24 g (0,95 mól) (4) általános képletű 4(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-etán-2«lt 50 ml dimetoxi-etán és 1 ml trietil-amin elegyében visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítünk és 8,0 ml diketént adunk cseppenként hozzá. A hozzáadás befejezése után az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a kapott maradékot közepes nyomású kromatográfiával szilikagélen, 50% étert tartalmazó hexánnal tisztítjuk. 25 g

4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-etil-aceto-aeetátot (111) általános képletű vegyület - kapunk színtelen olaj alakjában.

B) Hasonló módon, az A) szakaszban leírt eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan44l)-metoxi-fenil-etan-2-ol helyett a 4. köztiterinék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az. alább felsorolt további

(111) általános képletű vegyületeket:

4-[2(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-etoxi]-fenil-etil-acetoacetát,

4-[3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- propoxi]-fenil-etil-acetoacetát,

4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxi-metil-l ,3- dioxolan4-il)-metoxi-fenil-etil-acetoacetát,

4(2-benzil-oxi-etoxi)-fenil-e ti)-acetoacetát,

4-(3-benzil-oxi-propoxi)-feiületil-acetoacetát,

4-L3-di(benzil-oxi)-propil-2-oxi]- fenil etil-acetoace-198.019

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8