198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.019-karboxi-1,4-dihidropiridin *» kiindulási vegyülcttel való kondenzáció útján állítottunk elő, „a” jellel jelöljük, míg azokat, amelyeket 15-(- ) vegyülettel való kondenzáció útján állítottunk elő, ,,b” jellel jelöljük. Így tehát annak a vegyületnek, amelyet ( )-2,5- -dimetil-3-(metoxi-karbonil)4- (3-nitro-fcnil)-5-karboxi-1,4-dihidropiridin (15b) és (+)4-(2-hidroxi-etil)-1 -[(2,2-dinietil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi]-benzol (4-{+)] kiindulási vegyületből állítottunk elő, az elnevezése: (a*)-2,5-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3--nitro-fenil)-5- { 2-[4-(2,3-dihidro-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil j -1,4-dihidropiridin (lb+). Megjegyzendő, hogy a végtermék optikai forgatási iránya és a forgatás mértéke nem föltétlenül egyezik a köztitermékeje optikai forgatásának irányával és mértékével. így például a (*)-2,5-dimetil-3-(metoxi-karboníl)4-(3-nitro-fenil)-5-karboxi-l ,4- dilűdropiridin és (+)4-(2-hidroxi-etil)-l -((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)-metoxi]-benzol kondenzációja útján előállított (a+)-2,5-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5-{ 2-[4-(2,3-dihidro-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin (la+) optikai forgatása |a]iy= = -33,5°. Az (1) általános képletnek megfelelő optikailag aktív vegyületeket és ezek optikailag aktív köztitermékeit olykor a IUPAC R-S konvenció (amely „szekvencia-szabály’ néven ismeretes) alkalmazásával is megnevezzük a jelen leírásban. Az R-S konvenció leírása például A. Streitwicser jr. és C. Heathcock „Indtroduction to Organic Chemistry” (Macmillan Pub. Co., Nevy York, 197ö) mii 110 — 114. oldalán található. így például a (B) képletű (+)-2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán (a glicerin acetonidja, amely a „szolketál" trivitális néven is ismeretes), amely köztitermékként alkalmazható a találmány szerinti optikailag aktív vegyületek előállítására [az olyan (1) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben m= 1 és p= 1 ] a fenti nomenklatúra szerint S abszolút konfigurációjú. A találmány tárgyát tehát elsősorban az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítási eljárása képezi, ebben a képletben n valamely egész szám 1 -tői 4-ig, Y oxigénatom, -Nil- csoport vagy -N[(CH2)s-01f|általános képletű csoport, Rí jelentése Af vagy A2 általános képletű csoport és A, jelentése -(CH2)m<CHOH)p-CH2OH; Á2 jelentése -(CHj)q-CH[(CH2)c-OHl2. ni valamely egész szám 1-től 3-ig. p valamely egész szám 0-tól 2-ig, q jelentése valamely egész szám 0-tól 4-ig, s jelentése valamely egész szám 1 -tői 4-ig, R4 jelentése 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy trifluor-metil-csoport, R5 jelentés© 1 —4 szénatomos alkilcsoport. A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek valamelyikét vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében tartalmazó, pangásos szívzavarok, angina, hipertenzió és más, kalcium-belépést blokkoló szerekkel kezelhető kardiovaszkuláris megbetegedések, például migrén vagy érgörcsös állapotok gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása is. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 képletű új vegyületek egyik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben R4 jelentése meta-nitro-csoport, különösen azok, amelyekben Rs helyén metilcsoport és elsősorban azok, amelyekben Y helyén para-helyzetben kapcsolódó oxigénatom áll. F.zek sorában is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek Rt helyén Aj általános képletű csoportot tartalmaznak és ebben m és p jelentése egyaránt 1, n= 2. Különösen előnyösek a következő vegyületek: (b+)-2,5 -di me til -3 -( me toxi -karbonil )4-(3-nitro-fenil )-5-[ 2-[4-(2,3-dihidro xi-propo xi)-fenil ]-e toxi-karboniH-1,4-dihidropiridin, [a[j) = *29,2° (kloroformban), (b-)-2.$-dime til-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5 { 2-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonih 1,4-dihidropiridin, [ajp, = +34,0° (kloroformban). Előnyösen alkalmazható e két diasztereomer elegye, valamint a 4 lehetséges diasztereomer (a+, a-, b+ és b-) rácéin elegye is. Ugyancsak előnyös az az analóg vegyület is, amelynek képletében n= 1. Az (1) általános képletű vegyületek egy további előnyös alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyek R4 helyén meta-helyzetű nitrocsoportot, R5 helyén metilcsoportot és Y helyén para-helyzetben kapcsolódó oxigénatomot tartalmaznak, Rí helyén Aj általános képletű csoport áll és n- 2. Ebben a csoportban különösen előnyt« az a vegyület, amelynek képletében q- I, r= 2 és s= 1. További előnyös alcsoportot képeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek R4 helyén meta-helyzetű nilrocsoportot, Rs helyén metilcsoportot, Y helyén para helyzetű -NH- csoportot, Rj helyén At általános képletű csoportot tartalmaznak és n= 2 Ebben a csoportban különösen előnyös az a vegyület, amelynek képletében nv= 2 és p= 0. A találmány szerinti eljárásban az (1) általános képletű vegyületek előállítása során fontos köztitermékek a csatolt rajz szerinti (11) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói; ebben a képletben n valamely egész szám 1 -tői 4-ig, Y jelentése -0-, -NH- vagy -NKCHj^-OH]- általános képletű csoport, R,' jelentése Aj’ vagy A2' általános képletű csoport és ezekben A/ jelentése -(CHj )m-(CHOGi )D-CHjOGj, Aj'jelentése <CIlj)q-CH[(CHi)3-OGi]j, m valamely egész szám 1-től 34g. p valamely egész szám 0-tól 2-ig, q jelentése valamely egész szám 0-tól 4-ig, s jelentése valamely egész szám 1 -tői 4-ig, Gj és G2 jelentése hidrogénatom vagy -CHj-C6H5 csoport, vagy Gj egy szomszédos másik G, szubsztituenssel együtt egy -C(RaXRb)csoportot, vagy pedig Gj és G2 együtt egy -CXKgXRbXcsoportot képez, ahol R„ és Rjj egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, mimellett legalább egy Gi vagy G2 szubsztituens hidrogénatomtól különböző szubsztituenst képvisel, R4 jelentése 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy trifluor-metil-csoport, R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport. A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a) valamely (11) általános képletű vegyületből — 3
