198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

198.019

ebben a képletben Y, Ri, R4, R5 és n jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható

savaddíciós sójából a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy

b) valamely (11) általános képietű vegyületet - ahol R4, R5, Y és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — valamely, a tárgyi körben megadott jelentésű R( csoport bevitelére alkalmas R,X általános képietű, a képletben R2 jelentése a fenti, X kilépő csoport, előnyösen halogénatom, hidroxi-alkilező szerrel reagállatunk, és kívánt esetben egy kapott, Y helyén -NH csoportot tartalmazó (1) általános képietű vegyületet alkilezés útján az Y helyén -N[(CHj )j-OH]- általános képietű csoportot - ahol s jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — tartalmazó (1) általános képietű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (1) általános képietű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddidós sóvá alakítunk.

A fenti eljárás kiindulási anyagait képező (II) általános képietű vegyületcket - ebben a képletben

n valamely egész szám 1 -tői 4-ig,

Y jelentése -0-, -NH- vagy -N[(CH2)s-OH]- általá .nos képietű csoport,

R] jelentése Ai vagy A2 általános képietű csoport és ezekben A/ jelentése <€H2 )m-(CHOG,)D-CH2OG2, A2'jelentése -(CH2)q-CH[(CH2)s-OCM]2, m valamely egész szám 1-től 3-rg, p valamely egész szám 0-tól 2-ig, q jelentése valamely egész szám 0-tól 4-ig, s jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig, Gt és G2 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-C<íH5 csoport, vagy Gj egy szomszédos másik G) szubsztituenssel együtt egy -C(RaXRb) csoportot, vagy pedig G, és G2 együtt egy (XRa)(Rb)-csoportot képez, ahol R-, és Rj, egymástól függetlenül rövidszénláncű alkilcsoportot képvisel, mimellctt legalább egy G, vagy G2 szubsztituens hidrogénatomtól különböző szubsztituenst képvisel,

R4 jelentése 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy' trifluor-metil-csoport,

Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (111) általános képietű vegyületet — ebben a képletben

n valamely egész szám 1 -tői 4-ig,

Y jelentése -0-, -NH- vagy -N^CH^-OH]- általános képietű csoport,

Rí jelentése Ai vagy A2 általános képietű csoport és Aj jelentése <CH2 )m<CHOH)p-CH2 OH, A2 jelentése -(CH2 )q-CH[(CH2 VOl 1]2 , ni valamely egész szám 1-től 3-ig, p valamely egész szám 0-tól 2-ig, s jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig, az Rt mellett álló csillag egy védőcsoportot jelent — valamely (IV) általános képietű vegyülettel — ahol R4 2- vagy 3-helyzetű nitro- vagy trifluor-metil-csoportot képvisel - és valamely (V) általános képietű vegyülettel - ahol Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (II) általános képietű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képietű vegyülctek - amint fentebb már említettük - kardiovaszkuláris megbetegedések, mint hipertenzió, pangásos szívzavarok, angina, migrén és érgörcsös állapotok, de különösen a pangásos szív-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

zavarok gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületek gyógyászatiig hatásos mennyisége mellett valamely nem-toxikus gyógyszerészeti vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaznak. Az (1) általános képietű vegyületek „gyógyászatiig hatásos menynyisége” alatt olyan mennyiség értendő, amely az említett gyógykezelést igénylő embernek vagy állatnak beadva, elegendő a kezelés kívánt hatásának elérésére. így a hatóanyag mennyisége a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben - a készítmény teljes súlyára számítva - körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 95 tömeg% között lehet, míg az említett segédanyagok összes mennyisége körülbelül 95-5 tömcg% lehet. Előnyösen körülbelül 10- -70 tömegé mennyiségi arányú hatóanyagot alkalmazunk a készítményekben.

Gyógyszerészeti vivőanyagként a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben szilárd vagy folyékony anyagok alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények tabletta, drazsé, kapszula, por, késleltetett hatóanyag-felszabadítású készítmény, oldat, szuszpenzió, elixir, aeroszol és hasonló alakokban készíthetők el. Folyékony vivőanyagként különféle olajok, mint paraffinolaj, földimogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj vagy hasonlók használhatók. Lehet továbbá a folyékony vivőanyag víz, vizes sóoldat, cukoroldat vagy valamely glikol is. Ilyen folyékony vivőanyagok különösen injektálható készítmények előállítására alkalmasak. Szilárd vivőanyagként keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin és hasonlók alkalmasak, egyéb segédanyagokként nátrium-sztearát, magnézium^ztearát, glicerin-monosztearát, szilikagél, liszt, rizspor, maláta, mésznor, nátrium-klorid, zsírtalan tejpor, glicerin, propiién-glikol, víz, etanol és hasonlók használhatók. Egyéb alkalmas gyógyszerészeti vivő- és segédanyagokat, valamint ezek alkalmazási módját például E. W. Martin „Remington’s Pharmaceutical Sciences” c. munkája ismerteti.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a szokásos módokon, önmagukban vagy más gyógy ásza tilag hatásos szerekkel kombinálva alkalmazhatók, beadásuk orális, transzderniális, intranazális, rektális vagy parenlerális (például intraniuszkuláris, szubkután vagy intravénás) úton történhet.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képietű vegyületek orális úton történő beadás esetén is huzamosabb időn keresztül hatásosak. Általában e vegyületek orális úton történő alkalmazása tekinthető előnyösnek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolási egységek alakjában történő beadással huzamosabb ideig tartó gyógykezelésre, vagy a szükséghez képest alkalmilag, a fellépő tünetek enyhítésére alkal mazhatók.

A hatóanyagok antihipertenzív (vérnyomáscsökkentő) aktivitásának meghatározására a például J. Roba és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn. 200, 182 (1972) által leírt „spontán hipertenáós patkány (SHR) teszt” alkalmazható. Ezzel a módszerrel vizsgálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős antihipertenzív aktivitást mutatnak.

4