198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 4-fenii-l ,4-díhidropiridin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, [izek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók a hipertenzió (magas vérnyomás), pangásos szívzavarok, angina és más olyan kardiovaszkuláris megbetegedések gyógykezelésére, amelyek hatásosan kezelhetők a kalcium-belépést blokkoló szerekkel, ilyen állapotok például a migrén, valamint az érgörcsös állapotok. A találmány kiterjed az említett új 4-fenÍl-l ,4-dihidropiridin-származékokat illetőleg gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat hatásos mennyiségben, alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok és/vagy más gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazó és a fent említett kóros állapotok gyógykezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására is. Bizonyos 4-fenil-l ,4-dihidropiridin -származékok már ismeretesek, például a 3.485.847 sz. és 4.044.141 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A találmány szerint előállítható új 4-feniJ-l ,4- -dihidropiridin-szárnrazékok azonban különböznek az eddigi irodalomban ismertetett hasonló típusú vegyületektől. A jelen leírásban és Igénypontokban alkalmazott egyes szakkifejezések - amennyiben a vonatkozó szövegben más megadva nincs — az alábbi módon értei mezendők: ,,Rövidszénláncú alkilcsoport” alatt olyan 1 -4 szénatomos telített, egyenes vagy elágazó szénláncú, egyvegyértékű szénhidrogéncsoport értendő, amely kizárólag szén- és hidrogénatomokat tartalmaz, telítetlen kötés nélkül. Az ilyen rövidszénláncú alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-s izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport említhetők. A ,.halogénatom” kifejezés alatt a jelen leírásban klór-, brórn- és jódatom értendő. A „védőcsoport” kifejezés olyan csoportot jelent, amely alkalmas arra, hogy hidroxil- vagy karbonilcsoportokat meggátoljon abban, hogy nem kívánt reakciókba lépjenek a találmány szerinti eljárás során. Az ilyen védőcsoportok körébe a bei íl-éterek, ketálok (beleértve az aciklusos ketálokat és a ciklusos ketálokat, például acetonidokat) és észterek tartoznak. Védőcsoportként olyan csoportok alkalmazhatók, amelyek nem hasonlóak az új vegyületek előállítási eljárása során alkalmazott reakciókörülményekhez, így például a benzil-éterek stabilak olyan savas vagy bázisos reakciókörülmények között, amelyeket az (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárása során alkalmazunk, de könnyen eltávolithatók palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezés útján. Az olyan vegyületek, amelyek több hidroxilcsoportot tartalmaznak, például az 1,2- vagy 1,3-helyzetben, valamely ketonnal, például acetonnal történő kondenzáció űtj^n védhetők, ciklusos ketál-poliéterek képzésével. Így például az 1 -(2,3-dihidroxi-prop-l-il-oxi)4-(2-hidioxi-etil)-benzol 1,2-hidroxilcsoportjai megvédhetők acetonnai való kondenzáció és így ]-[(2,2-dimeti]-i,3-dioxolan-4-ü)-metoxil-4-(2-hidroxi-eti])-benzol képzése útján, ami által lehetővé tesszük a vegyüietnek a hidroxi-etil-csoporton való reagálását anélkül, hogy a dihidroxí-propoxi-esoport nem kívánt reakcióba lépne. „Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók" alatt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan sóit értjük, amelyek rendelkeznek az új vegyületek kívánt farmakológiai aktivitásával anélkül, hogy más biológiai vagy egyéb nem-kívánatos tulajdonságokat mutatnának. Az ilyen sók szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, mint ecetsawal, propi on savval, glikolsawal, piroszőlősawal, malonsawal, borostyánkősavval, almasawal, maleinsawal, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fabéjsawal, mandulasawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsawal és hasonlókkal képezhetők. „Kezelés” alatt (gyógyászati értelemben) emberen vagy emlős állatokon előforduló megbetegedések bármilyen kezelését értjük, amely magában foglalja a következőket: 1. a betegség megelőzése olyan személyeknél vagy állatoknál, amelyek hajlamosak lehetnek a megbetegedésre, de az rajtuk még nem lett megállapítva; 2. a megbetegedés gátlása, vagyis további kifejlődésének megakadályozása; vagy 3. a bekövetkezett megbetegedés gyógyítása, vagyis a kóros állapot visszafejlődésének az előidézése. Kbben a leírásban a vegyületek megnevezésére a I.U.P.AC nomenklatúráját alkalmazzuk, némi módosítással. A találmány szerinti vegyületeket az 1,4- •dihidro piridin-származékaiként nevezzük el. Az egyes helyzetek számozását a piridin-nitrogénatomnál kezdjük el és az óramutató járásával egyező irányban folytatjuk valamennyi képletrajzon. Így például a csatolt rajzszerinti (A)képletű vegyüld elnevezése: 2,5- -dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5- ( 2-{4- -(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -I ,4hühidropiridin. Az (A) képletű vegyülct királis központot tartalmaz a diltidropiridin-gyűrű C4-helyzetében és így optikai izomerek alakjában létezhet. Bizonyos olyan, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R| szubsztituens valamely aszimmetrikus csoport, ily módon diaszte reomer-párok alakjában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás köre kiterjed valamennyi lehetséges izomer vagy izomerelegy előállítására, valamint ilyen izomereket, illetőleg izomerelegyeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az izomerek szétválasztása különféle — önmagukban ismert — módszerekkel, például szelektív kristályosítással és oszlop-kromatográfiás úton történhet; vö. például T. Shibanuma és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 28. 2809-2812 (1980). Előállíthatok azonban a találmány szerinti eljárás optikailag aktív termékei optikailag aktiv kiindulási anyagok felhasználásával, vagy pedig az izomer-szétválasztási módszerek és királis szintézis kombinációja útján is. Az ilyen vegyületek optikai izomerjeit (+) vagy (-)jel alkalmazásával különböztetjük meg; ezek a jelek azt az irányt jelzik, amelyben a királis központ a polarizált fény síkját forgatja. A több királis központot tartalmazó új vegyületek optikailag aktív köztitermékek kondenzációja útján állíthatók elő; ilyenkor megjelöljük az optikailag aktív köztitermékek forgatási irányát és a dihidropiridin-izomert, amelyből a vegyüld előállítható. Így az olyan vegyületeket, amelyeket az 5. reakcióvázlat szerinti 154'+) vegyülct - vagyis (+)-2,5-dimetil-3-(mctoxi-karbonil)4- (3-nitro-feni! )-5-1980 lő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
