198018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldathoz kálium-karbonátot adunk és etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk vízmentes dietil-étcrben, majd a kapott oldatot aktív szénen átszűrjük és gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd abszolút etanolban átkristályosítjuk. így 1,2 g (81,4%) mennyiségben 220 °C olvadáspontu (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. Analízis céljából abszolút etanolból még ékszer átkristályosított minta olvadáspontja 221 C (bomlik). Elemzési eredmények a C,0Hi6N2O x HO (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C: 55,42, H: 7,91, N: 12,93%, talált: C: 55,02, H: 7,72, N: 12,74%. 11. Példa 1-Pentil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxi m-hidtoklorid /(XX) képlctű vegyület/ 1,5 g (0,0085 mól) 1,2,5,6-tetrahidroplridin-3- -karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid (lásd az 1. refercnciapéidát) 20 ml dimetilformamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 1,72 g (0,017 mól) trietil-amint és 1,28 g (0,0085 mól) 1 -bróm-pentánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert cltávolítva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű vízzel felvesszük és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk A maradékot vízmentes dietil-étcrrel felvesszük, majd a kapott oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd abszolút etanol,és vízmentes dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 1,1 g (52,4%) mennyiségben 185 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. Ez a termék változatlan marad azután is, hogy ha az említett oldószerelegyből még egyszer átkristályosítjuk. Kofler-féle berendezésben 140 °C-nál a kristályformában változás észlelhető és 191 °C-on megy végbe a teljes fúzió. Elemzési eredmények a Ci2H22N20 x HCl (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C: 58,40, H: 9,39, N: 11,35%, talált: C: 58,27, H: 9,48, N: 11,19'%. A termék oldható vízben és 2 n sósavoldatban, oldhatatlan viszont 2 n nátrium-hidroxid-oldatban. 12. Példa 1 -Mctil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehld-O-propargll-oxim-hidrokloríd /(XXI) képletű vegyület/ 1,84 g (0,0114 mól) 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-hidroklorid 15 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 1,23 g (0,00114 mól) O-propargil-hidroxilamin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot abszolút etanolból kristályosítjuk. így 2,2 g (közel 90%) mennyiségben 157 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci0Hi4N2O x Hö (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C: 55,94, H: 7,04, N: 13,05%, talált: C: 55,81, H: 6,95, N: 13,11%. A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban és 2 n nátrium-hidroxid-oldatban. A kiindulási anyagként használt O-propargil-hidroxil-amin-hidroklorid a 3.398.180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. 13. Példa I -Bcnzil-1,2,5,6-tctrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim A lépés 1 -Benzil-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-piridinium-bromid 22 g. a J. Hét. Chcm. 1459 (1979) szakirodalmi helyről ismert 3-aldoxim-piridin-O-mctil-étert feloldunk vízmentes etanolban, majd a kapott oldathoz 40,2 g bcnzil-bromidot adunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot etanol és vízmentes dietil-éter clegyévcl felvesszük. Szűrés után 39,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 103-106 °C. B lépés 1 -Bcnzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid 30 g, a fenti A lépés szerint előállított vegyiiletet feloldunk 250 ml, 5 — 10 °C-ra lehűtött vízmentes metanolban, majd a kapott oldathoz kis adagokban 4,8 g nátrium-bór-hidridet adunk, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 5—10 °C-on tartva. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson 40 °C-on eltávolítjuk. A maradékot szilikagélcn kromatografáljuk, eluálószerként etil-aceját és toluol 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 13 g mennyiségben szabad bázis formában olyan terméket kapunk, amelynek forráspontja 230 °C 0,05 mmHg nyomáson. Ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 95%-os etanolból végzett kristályosítás után 261 °C (bomlik). Elemzési eredmények a Ci4H)gN20x HCl (molekulatömeg: 266,775) képlet alapján: számított: V: 63,03, H: 7,18, N: 10,50%, talált: C: 62,88, H: 7,31, N: 10,24%. 14. Példa 1 -Ciklopropán ■ 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxalaehid-O-metil-oxim-hidroklorid 2,8 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oximhoz hozzáadunk 0,9 g klór-metil-dklopropánt, majd 3 órán át végzett forralást követően további 0,45 g klór-metil-dklopropánt adagolunk és 198 018 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
