198018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 az így kapott elegy hőmérsékletét 6 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, vízmentes dieül-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet s/.ilikagélen kronratografáljuk, ctil-acetáttal eluálva. Az. oldószer eliminálása után 1,4 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 0,1 mmHg nyomáson 130 °C-on desztillálunk. Az. így elkülönített frakciót vízmentes dietil-éterben gázalakú hidrogén-kloriddal kezeljük, majd a kivált terméket etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Így a 233 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények aCnH|8N20x HO (molekulatömeg: 230,745) képlet alapján: számított: C: 57,25, H: 8,30, N: 12,14%, talált: C: 57,03, H: 8,17, N: 11,96%. 1. Referenciapélda l,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-0--metil-oxim A lépés l-(a!fa-KIór-etoxi-karbonil)-l ,2,5,6-tetrahídropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim 13,2 g 1-benzil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim 120 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatát lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 11,7. g alfa-klór-etil-klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük vízmentes dietil-éterrel, majd hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, amikor 19,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet azonnal felhasználunk a következő reakcióban. B lépés 1,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-0-metil-oxim 19 g, a fenti A lépés szerint előállitottt terméket feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, majd a kapott oldatot 50 °C-on tartjuk 1 órán át. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes dietil-éterrel felvesszük, a kapott oldatot keverjük és szűrjük. így 8,4 g mennyiségben a lépés és egyben a referenciapélda címadó vegyületét kapjuk. 15. Példa l-(l,l-DimetiI-ctoxi-karbonil-metil)-l ,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxlm-hidroklorid 4,5 g az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldchid-O-metil-oxini 30 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk először 3,25 g trietil-amint, majd lassan 6,3 g bróm-ecetsav-terc-butilésztert. A reakció befejeződése után 30 perccel a képződött trietii-amín-hídrokloridot kiszűrjük, a benzolt a szűrletből elpárologtatjuk és a maradékot 1 mmHg nyomáson 130 °C-on desztilláljuk. így 6 g mennyiségben olajos terméket kapunk, amelyből hidrokloridsót állítunk elő vízmentes dietil-éterben gázalakú hidrogénkloriddal végzett kezelés útján. A hidrokloridsót etanol és vízmentes dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így a 182 °€ olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci 3H22N203 x HC1 (molekulatömeg: 290,797) képlet alapján: számított: C: 53,69, H: 7,97, N: 9,63%, talált: C: 53,87, H: 8,03, N: 9,81%. 16. Példa 1 (Karboxi-metil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3- -karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid 30 ml vízmentes toluolban feloldunk 3 g 1 -(1,1 - -dimetil-etoxi-karbonil-metil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oximot, majd a kapott oldathoz 2,27 g p-toluolszulfonsavat adunk és az egészet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Szárazra párlás után a maradékot felvesszük 1,2-diklór-etánnal, majd a kapott oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és ezután vízmentes dietil-éterrel kicsapást végzünk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így 1,8 g mennyiségben a 213 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CjH^NjOj x HG (molekulatömeg: 234,692) képlet alapján: számított: C: 46,06, H: 6,44, N: 11,94%, talált: C: 45,92. H: 6,27, N: 11,91%. 17. Példa l-(2-Butenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3- -karboxaldehid -O-metll -oxi m-hidroklorid A 15. példában ismertetett módon járunk el, a reagáltatást dimetil-formamidban krotil-bromiddal végezve és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverve. A száraz maradékot kis mennyiségű vízzel felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott hidrokloridsó 215 °C on olvad (bomlik). Elemzési eredmények a Ci i H, s N2 O x HG (molekulatömeg: 230,745) képlet alapján: számított: C: 57,26, H: 7,86, N: 12,14%, talált: C: 57,02, H: 8,06, N: 12,07%. 18. Példa 1 -(2-Propil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid 3,2 g 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid- O-metil-oxim és 1,41 g 2-bróm-propán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatot és az így meglúgosított elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezúton szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kronratografáljuk. eluálószerként metanol és, kloroform 2:8 térfogatarányú elegyét használva Így 1,2 g olajat kapunk, amelyet 0,08 mmHg nyomáson 110 X-on desztillálunk, majd dietil-éterben gáz alakú hidrogén-kloriddal kezelünk. A kapott sót izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristáyosítva 210 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kapunk 98.018 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
