198018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2-hidroxí -oldatban. 7. Példa 1 -Etil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-O-inetil -oxí m-hi drokl őri d A lépés 1 -Etil-3-(metoxi-imino-metil)-piridin-jodid /(XV) képletű vegyület/ 10,6 g (0,078 mól), a J. Hét. Giern. 1459 (1979) szakirodalmi helyről ismert 2-piridin-karboxaldehid-O-metil-oxim és 12 g (0,077 mól) jód-etán 100 ml acetonnal készült oldatát forráspontján 5 órán át melegítjük, majd további 7,8 g (0,05 mól) jód-etánt adagolunk hozzá és a forrásponton végzett forralást 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradék />laj hűtés hatására megszilárdul. Így lóg (70,2%) piennyiségben a lépés címadó vcgyületét kapjuk, amely 118 C-on olvad (acetonban bomlik). Ezt a köztiterméket további tisztítás nélkül használjuk föl a következő reakcióban. B lépés 1 -Etil-1,2,5,6-tetrahidiopiridin-3-karboxaldehid-O-metil-oxim-hidroklorid /(XVI) képletű vegyület/ 10 g (0,035 mól), a fenti A lépés szerint előállított vegyület 100 ml vízmentes metanollal készült oldatához, hozzáadunk 2,5 g (0,066 mól) nátríum-bór-hidridet, az adagolás során a reakció hőmérsékletét jeges fürdővel 20- 22 °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten I órán át folytatjuk, majd az oldószert clpárologtatjuk és a maradékot 2 n sósavoldattal felvesszük. Szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett lúgosítás után etil-aeetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot aktív szénen átszűrjük és ezután gázalakú hi drogén-klori dot buborékoltatunk át rajta. A kivált hidrokloridsót kjszűrjük, majd abszolút etanolból átkristályosítjuk. Így 1,5 g(21,5%) mennyiségben 220 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyiiletét kapjuk. Elemzési eredmények a C»H|6N30 x HO (mole kulatömeg: 204,708) képlet alapján: számított: C. 52,80, H: 8,37, N: 13,68%. talált: C: 52,65, H: 8,34, N: 13,42%. A termék oldható vízben, 2 n sósavoldatban, 95°-os etanolban és kloroformban, oldhatatlan viszont 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, benzolban, dietil-éterben és acetonban 8. Példa 1-Propil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-2-karbox -aldchid-O-mctil-oxim-hidroklorid /(XVII) képletű vegyület/ 1,5 g (0,0085 mól) l,2,5,6-tetrahidropiridin-3- -karboxaldehid-O-metil-oxim (lásd 1. referenciapéldát) 15 ml dimctil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,74 g (0,017 mól) trietil-amint és 1,05 g (0,0085 mól) 1-bróm-propánt, majd az, így kapott reakdóelegyet 70 °C-on 2 órán át melegítjük, ezután lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a kapott oldathoz szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 0,04—0,063 mm közötti szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluálószer elpárologtatása után olaj marad vissza, amelyet dietil-éteres sósavoldattal kezelünk. A kivált hidrokloridsót elkülönítjük, majd abszolút etanolból átkristályosítjuk. Így 0,9 g (48,4%) mennyiségben 220 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CioH|8N30 x HO képlet alapján; számított: C: 54,91, H: 8,75, N: 12,81%, talált: C: 55,04, H: 8,91, N. 12,74%. 9. Példa 1-Butil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbox-aldehid-O metil-oxlm-hidrokloridsó /(XVIII) képletű vegyület/ 1.1 g (0,0062 mól) 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3- -karboxaldehid O-metil-oxim hidroklorid (lásd az 1. referenciapéldát) 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 1,26 g (0,0124 mól) trietil-amint és 0,85 g (0,0062 mól) 1-bróin-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Szárazra párlás után a maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldathoz vízmentes kálium-karbonátot adunk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etanol 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes dietil-éterrel készült sósavoldattal felvesszük. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd ahszolút etanol és vízmentes dietil-éter elcgyéből átkristályosítjuk. Így 0,85 g (59%) mennyiségben 186 °C olvadáspontéi (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Megjegyezzük, hogy ha az olvadáspontmérést Kofler-He berendezésben végezzük, akkor 175 °C-nál a kristál^formában változás észlelhető és az olvadás 195 t'nál következik be. Elemzési eredmények a C) , Hi0NjO x HO képlet alapján: számított: C: 56,76. H: 9,09. N: 12,04%, talált: C: 56,61, H: 8,93, N: 11,92%. 10. Példa l-Allil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karböxaldelüd-O-metil-oxim-hidroklorid /(XIX) képletű vegyület/ 1.2 g (0,0068 mól) 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3- -karboxaldehid-O-metil oxim (lásd az 1. referenciapéldát) 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,38 g (0,01136 mól) trietilamint és 0,825 g (0,068 mól) frissen desztillált allil-98.018 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
