198017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-piperidin-2-karbonsav-2,6-dimetil-anilid előállítására
1 2 A találmány tárgya javított eljárás az (1) képletű 1 -me til -pi pe rí din -2 -karbonsa v-(2,6-dimetil-anilid) vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. Az (1) képletű vegyidet kiváló helyi érzéstelenítő hatású. Közelebbről, a találmány tárgya üzemi léptékben is gazdaságosan kivitelezhető eljárás az (1) képletű 1- -metil-piperidin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid) vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid) dimetil-szulfáttal vagy metil-halogeniddel aromás szénhidrogénben vagy halogénezett aromás szénhidrogénben történő kvatemerezésével előállított (11) általános képletű vegyidet, ahol A jelentése monometil-szulfátion vagy halogenidion, katalitikus hidrogénezéssel történő redukciója, kívánt esetben a képződő (111) általános képletű vegyületből, ahol A jelentése a fenti, az (1) általános képletű bázis felszabadítása és kívánt esetben az (1) képletű vegyidet szervetlen vagy szerves savval történő kezeléssel savaddíciós sóvá alakítása útján. Az (1) általános képletű l-metil-piperidin-2-karbonsav-^,6-dimetil-anilid) előállítására több eljárás is ismert. A viszonylag leggazdaságosabb ismert eljárás szerint pikolinsavból és 2,6-dimetil-anilinből pikolinsav-xilididet állítanak elő, majd alkalmas metilezőszerrel, például dimetil-szulfáttal vagy metil-halogeniddel a piridingyűrű nitrogénatomját kvaternerezik, végül az elkülönített (11) általános képletű kvatemer vegyületben a piridingyűrűt szelektíven piperidingyűrűvé redukálják a benzolgyűrű redukciója nélkül [826.668. és 869.978. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 27.26.200. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat]. Redukálószerként nátrium-bór-hidridet [74—47376. sz. japán közrebocsátási irat (Kokai), C. A., 81, 105295a Q974)], vagy platinaoxid katalizátor jelenlétében történő hidrogénezést alkalmaznak [lásd a fentebb felsorolt szabadalmi leírásokat]. Ez utóbbi esetben érik el a legjobb termelést. A nátrium-bór-hidrid alkalmazása biztonságtechnikai és üzemviteli problémákat vet fel, a platinaoxid pedig rendkívül drága katalizátor, amellyel vizes etanolban vagy vizes ecetsavban redukálják a (II) általános képletű vegyületet. Jóllehet laboratóriumi léptékben platinaoxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel 95% körüli termelés érhető el, az Ismert eljárás sarzsméretének növelése esetén komoly üzemviteli nehézségek adódnak. A piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid) kvatemerezésénél ugyanis a képződő (11) általános képletű kvatemer vegyületet olyan vegyületek, , .amelyek már nagyon kis mennyiségben is csökkentik vagy megszüntetik a katalizátor aktivitását" [Dr. Deák Gyula, Szerves vegyipari alapfolyamatok közikönyvé, Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1978]. Ilyen katalizátormérgek például a kvatemerező reagensben jelenlevő szennyező anyagok, a kvatemerező reagens maradékai, a pikolinsav szenynyező anyagai, így különféle piridinszármazékok stb. Laboratóriumi léptékű kísérletek során a katalizátormérgek nem jelentenek különösebb nehézséget, mivel a kvatemerezés után elkülönített, viszonylag kis mennyiségű (11) általános képletű vegyidet szerves oldószeres átmosással jól megtisztítható tőlük. Ennek következtében pádául a 869.978. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert eljárásnál az l-metil-piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilidj-metoszulfátot 5xl05 Pa nyomáson 30—60 °C közötti hőmérsékleten 95—96%-os termeléssel redukálják vizes közegben platinaoxid jelenlétében. Nagyobb sarzsméretek esetén a szerves oldószerben végzett kvaternerezésnél nem kristályosán, de szilárd alakban kiváló (11) általános képletű vegyidet zárványként nagy mennyiségű anyalúgot tart vissza, amelytől átmosással nem tisztítható meg. Ezért a katalitikus hidrogénezés csak lényegesen nagyobb, (6—8) x 106 Pa nyomáson vételezhető ki, ha platinaoxid katalizátort alkalmazunk. Ezen a megnövelt nyomáson azonban a piridingyűrű telítődésével páihuzaijicsan a benzolgyűrű redukciója is megkezdődik. Így szennyezett termék képződik, és a termelés is jelentősen romlik. A sztöchiometriásan számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakdóelegy reagálatlan kiindulási vegyületet és mellékterméket is tartalmaz a képződő (1) képletű vegyidet mellett. A szennyező anyagok jelenlétében az (1) általános képletű vegyidet olaj alakjában válik ki, amely nem kristályosítható. Megkíséreltük a félüzemi méretben végzett kvater-' nerezéssel kapott l-metil-piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anüid)-metoszulfátot etanolos étkristályosítással megtisztítani a katalizátormérgektől. Egyszeri átkristályosítás nem eredményezett jelentősen tisztább terméket, továbbra is legalább 6 x 10* Pa nyomást kellett alkalmazni a katalitikus hidrogénezésnél. 3 átkristályosítás szolgáltatott olyan tisztaságú kvatemer vegyületet, hogy a katalitikus hidrogénezés 106 Pa alatti nyomáson is lefolytaihatóvá vált. Tekintettel arra, hogy egy-egy etanolos átkristályosítás 15% körüli anyagveszteséggel jár, nyüvánvaló, hogy üzemi léptékben ez igen gazdaságtalan. (A vizsgálataink során szerzett tapasztalatainkat az összehasonlító példában foglaljuk össze.) A találmány célja üzemi léptékben is egyszerűen és gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása az (1) képletű vegyületnek a (11) általános képletű kvatemer vegyidet katalitikus hidrogénezéséve! történő előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a piri din-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid) dimetil-szulfáttal vagy metil-halogeniddel aromás szénhidrogénben vagy halogénezett aromás szénhidrogénben történő kvaternerezésével előállított (II) általános képletű vegyületet az előállítási reakció elegy éből annak vizes extrakciójával vízbe átoldjuk, és a kapott vizes oldatot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá palládium katalizátor jelenlétében, 40-60 °C-on és 3x10s — — 6x10® Pa nyomáson. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha a piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid) kvatemerezése során képződő reakdóelegyet a metilezési reakdó lejátszódása után vízzel extraháljuk, akkor a (11) általános képletű kvatemer vegyidet a vizes fázisba kerül, míg a szennyező anyagok - közöttük a katalizátormérgek is - a vízzel nem eleredő szerves oldószeres fázisban maradnak. Ennek következtében katalizátormérgektől gyakorlatilag mentes vizes oldatot kapunk, amelynek a katalitikus hidrogénezését palládium katalizátor jelenlétében míír (3—6)xl05 Pa nyomáson is elvégezhetjük, amikor a benzolgyűrű telítődését eredményező mellékreakdó még nem játszódik le, és tar igen tiszta (1) képletű vegyidet képződik 95% körüli termeléssel. Ezért nincs szükség sem 198.017 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
