198017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-piperidin-2-karbonsav-2,6-dimetil-anilid előállítására
1 2 a (II).általános képletű kvaterner vegyidet, sem pedig a képződő (1) képletű termék nagy veszteségekkel járó tisztítására. Továbbá, a találmány alapja az a felismerés is, hogy ha a (11) általános képletű kvaterner vegyidet vizes extrakcióval kapott oldatát palládium katalizátor jeleidétéhen hidrogénezz.ük, 6x10® Pa nyomásig a benz.olgyűrű telítődése csak elhanyagolható mértékben megy végbe, ezért a hidrogénezést (3 6)xl06 Pa nyomáson is elvégezhetjük. Természetesen előnyösen (3 6)xl05 Pa nyomáson folytatjuk le a redukciót. A találmány szerinti eljárásnál olyan (II) általános képletű vegyidéiből indulunk ki, ahol A jelentése monometil-szulfátion vagy halogenidion, előnyösen klorid-, bromid- vagy jodidion. A kiindulási vegyületet piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid) és dimetil-szulfát vagy metil-halogenid, előnyösen metil-kloríd, metil-bromid vagy metil-jodid aromás szénhidrogénben vagy halogénezett aromás szénhidrogénben történő reagáltatásával állítjuk elő. Aromás szénhidrogénként előnyösen xilolt, halogénezett aromás szénhidrogénként célszerűen klór benzolt alkalmazunk. A kvatemerezés végén általában szilárd alakban kiválik a (II) általános képletű vegyület. A szuszpenzióhoz vizet adunk, amelyben oldódik a (II) általános képletű vegyület, oldódás után a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól, amely oldott alakban visszatartja a szennyező anyagodat. Kívánt esetben a vizes fázist további aromás szénhidrogénnel vagy halogénezett aromás szénhidrogénnel extraháljuk és/vagy a szerves fázist további vízzel ekxtraháljuk. Az így kapott vizes oldatot vetjük alá katalitikus hidrogénezésnek. Ha a fentiek szerint előállított vizes oldat semlegestől eltérő kémhatású, akkor célszerűen semlegesítjük. Ennek során a savas oldatot alkálifém-hidroxiddal, a lúgos oldatot ásványi savval kezeljük. Palládium katalizátorként hordozóra, például aktívszénre felvitt aktív palládiumot alkalmazunk. Előnyösen 5 1,0% palládium/szén katalizátort használunk, amelyet a (II) általános képletű vegyület tömegére számítva általában 5- 10%. mennyiségben adjunk, a (11) általános képletű vegyület vizes oldatához. A redukcióval kapott (111) általános képletű vegyületből kívánt esetben ismert módon felszabadítjuk az (1) képletű bázist, amelyet szintén kívánt esetben egy gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. Előnyösen az (1) képletű vegyület hidrokloridját állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás üzemi léptékben is 90% körüli össztermelést biztosít a kvatemerezés kiindulási vegyületére, piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilidj-rc számolva. Kivitelezéséhez nincs szükség a (11) általános képletű vegyület körülményes elkülönítésére és tisztítására. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 99,13 kg (438 mól) piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid), 248 liter xilol és 55,48 kg dimetil-szulfát elcgyét 4 órán át keverjük 133-136 °C-on. A reagáltatás folyamán kiválik a képződő kvaterner só. A szuszpenziót 30 C alatti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 750 liter vizet és a szilárd anyag oldódásáig keverjük. (Ehhez mintegy 10 15 perc szükséges.) A vizes fázist leválasztjuk, 75 liter xilollal extraháljuk. 800 liter vizes oldatot kapunk, amely mintegy 141 kg 1 -metil-piridin-2-karbonsav-(2,6-di metil-anilid)-metoszulfátot tartalmaz (alikvot oldatrész szárazra párolása alapján). Az oldatot keverős autoklávba töltjük, hozzáadunk 12 kg 10%-osí palládium/szén katalizátort, áz autoklávot lezárjuk, először nitrogéngázzal, majd hidrogéngázzal átöblítjük és 3x10' Pa nyomáson hidrogénezzük 60 °C-on. A redukció 60-70 perc alatt befejeződik, a reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn visszamaradó katalizátort vízzel mossuk. Az egyesített szűrlethez 100 liter 25%-os vizes nátirum-hidroxid-oldatot adagolunk és 9,5-10 közötti pH-értéket állítunk be. A szuszpenziót 2 órán át keverjük, szűrjük, 3 x 200 liter vízzel mossuk, 60 °C alatti hőmérsékleten szárítjuk. 95.5 kg (97%) 1 -metil-piperidin-2-karbonsav-(2,6- -dimeti!.-anilid)-et kapunk, op.: 148- 152 °C. Termelés piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-re számolva: 88,5%. 95.5 kg 1 metil piperidin-2-karbonsav-(2,6-dimetil--anilid)-et 350 liter acetonban oldunk, 3 kg aktív szénnel kezeljük, melegen szűrjük, a szűrőt meleg acetonnal mossuk, a szűrletbe 20 °C alatti hőmérsékleten vízmentes sósavgázt vezetünk 2- 3 közötti pH érték eléréséig. A szuszpenziót szűrjük, acetonnal mossuk, 60 °C-on szárítjuk. 100 kg (91%) l -metil-pi peridin -2-karbonsav-(2,6-dimetil -anilid )-hidrokloridot kapunk, op.: 254 256 °C. A vékony rétegkromatográfiás vizsgálatnál egyetlen folt jelent meg, Rp = 0,50. ‘ A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat körülményei: lemez: 0,25 mm rétegvastagságú Kieselget GF256 /gyártó: Meik|, futtatószer: n-butanol, jégecet és víz 50:40:25 arányú elegye, előhívás: 254 és 350 nm hullámhosszúságú ultraibolya fénnyel történő megvilágítással, továbbá Dragendorff-reagenssel és ninhidrin-oldattal.) 2. példa Keverővei, a folyadékszint alá benyúló gázbevezető csővel és nyomíisszabályo/ó szeleppel felszerelt, 1200 literes zománcozott nyomásálló autoklávba bemérünk 150 kg (662,86 mól) piridin-2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-et és 400 liter xilolt. Az autoklávot lezárjuk, keverés közben az elegyet 120 125 °C-ra melegítjük és 5-6 óra alatt bevezetünk 35,2 kg metil-klorid gázt. A reakcióelegyet további 1 órán keverjük, majd az autokláv légterét levegővel átöblítjük, az elegyet 30 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 600 liter vizet. 30 percig tartó keverés után hagyjuk, hogy a fázisok elkülönüljenek. A vizes fázist elválasztjuk, 50 liter xilollal kirázzuk, 5 kg aktív szénnel és 2 kg perlittel derítjük és szűrjük. 775 kg ízes oldatot kapunk, amely 172,5 kg (94%) 1-met piridin 2-karbonsav-(2,6-dimetil-anilid)-kloridot tartalmaz. A kapott oldatot az 1. példában leírtak szerint vetjük alá katalitikus hidrogénezésnek 16.5 kg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 40 °C on és 198.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
