198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (0,25 mól) 3.4-diklór-fcnil-ecetsav 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 40.8 g (0,25 mól) 1,1-karbonil-diimidazWt, majd az így kapott elcgyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután cseppenként hozzáadjuk a 6. lépés szerinti diaminból 54,6 g (0,21 mól) 110 ml víz vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldalát. Az "így kapott reakcióelcgyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 1 liter dictil-étcrben, majd az így kapott oldatot 250-250 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezután pedig vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Így 89 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 8. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-{pirrolidin-l-il)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid és hidrokloridsója Az előző lépésben kapott nyers, szabad bázisos formájú amidot (89 g) feloldjuk 400 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 1 liter, oldott hídrogén-kloríd gázt tartalmazó dietil-éterhez. Ekkor gyantás hidrokloridsó csapódik ki. A reakdóelegyhez 500 ml dietil-étert adunk, majd a gyantát eldörzsöljük. A folyadékot dekantáljuk, majd 700 ml friss dietíl-étcrt adagolunk, amikor csapadék képződik. A dietil-étert dekantáljuk, majd a csapadékhoz 400 ml acetont adunk. Az így capott acefonos keveréket 10-15 percen át fonaluk, ezután 1-1,5 ór^n át szobahőmérsékleten állni ragyjuk és szűrjük. Így 32 g mennyiségben szulárd lidrokloridsót kapunk. Ezt a hidrokloridsót izopropanol és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéböl 400 miből ^kristályosítjuk, színtelenítő aktív szenet használva. Így szobahőmérsékleten 1 éjszakán át tartó állás után a címben említett hidrokloridsót kapjuk 21,6 g mennyiségben 230-232 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában. Az acetonos szűrletet (amelyből a 32 g nyers terméket különítettük el) bepároljuk, amikor 55 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt a visszamaradt olajat friss acetonnal forraljuk, majd az acetont forgó bepárlóban elpárologtatjuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük az oldószer nyomainak eltávolítása céljából, majd a terméket izopropanol ésaceton elegyéböl kristályosítjuk. Így második termékmennyiségként közel 9 g mennyiségben 225—227 °C olvadáspontú termék különíthető el. Néha kisebb mennyiségben harmadik termékmennyiség is elkülöníthető. 2. példa Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-14l)-1,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid-hidroklorid 1. lépés: transz-l ,2,3,4-tetrahldro-2-hidroxi-l - -(pirrolidin-1 41)-naftalin 19,8 g l,2-epoxi-l,2,3,4-tetrahldro-naftalin, 15 ml pirrolidin és 75 ml etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson az illékony részt elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, maid az így kapott oldatot 200 ml 1 n sósav- oldattal extraháljuk. A savas extraktumot dietil-éterrel mossuk, majd hűtés közben 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároliuk. A visszamaradó viszkózus folyadékot vákuumban desztillálva 16,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek fonáspontja 128—135 °C 0,25 torr nyomáson. 2. lépés: (ransz-l,2,3,4-tetrahidro-l-(metil-amino)-2-(pirrolidin-141)-naftalin Keverés és 0,5 °C-on történő hűtés közben 10,3 g transz-l, 2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l -(pirrolidin-141)-naftalin és 10 g tríetil-amin 100 nü metilén-kloriddal készült oldatához gyors ütemben cseppenként hozzáadjuk 10,3 g metán-szulfonil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Miután az adagolás befejeződött, a reakdóelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz óvatosan hozzáadunk 125 ml 337i~os etanolos metil-amin-oldatot, majd az így kapott reakdóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt viszkózus folyadékot vákuumdesztillálásnak vetjük alá, amikor 6,2 g mennyiségben kapjuk a lépés dmadó vegyületét, amelynek forráspontja 126-134 °C 0,25 torr nyomáson. 3. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolldih•1 -il>l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid-hidroklorid , Az előző lépésben kapott diaminból 1,1 g 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 1,1 g diklór-fenil-acetil-klorid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakdóelegyet 75 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor olaj formájában 1,5 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt az olajat feloldjuk tetrahidrofuránbsn, majd a kapott oldatot hozzáadjuk dietil-éteres sósavoldathoz. A kicsapódott hidrokloridsót dietil-éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A nyers sót acetonból kristályosítjuk, majd izopropanolból átkristályositjuk. Így a cím szerinti vegyületnek megfelelő tiszta hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 232- 234 °C (bomlik). Ebben a példában mutatjuk be az (1) általános képletű vegyületek előállításának azt az alternatív módját, amikor az A reakdóvázlatban bemutatott módon (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki és ezt a (VI), (Vili) és (Vll) általános képletű köztitermékeken át alakítjuk a (1) általános képletű termékké. 3. Példa Transz-3,4-diklór-N-metllrN-/2-(plrrolidin-l 41)-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41)-198.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6D 6
