198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-fenil-acetamid és hidroklorídsója 1. lépés: transz-2-brónvl-hidroxi-6-metoxi-l ,2-dihidro-naftalin 450 ml dimetil-szulfoxiddal k&zült oldatához hozzáadunk 16 ml vizet, majd az így kapott elegyhez keverés közben 5 adagban 99,7 g (0,56 mól) N-bróm-szukcinimidet adagolunk. A bekövetkező exoterm reakciót jeges fürdővel tartjuk ellenőrzés alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1 liter vizet adunk hozzá és az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot kétszer vízzel, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kálium•karbonát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, olajat kapva. Miután az összes oldószert eltávolítottuk, az olaj kristályosodni kezd kaparás hatására. Hexán és etil-acetát eledéből átkristályosítjuk, amikor a lépés 80-82 C olvadáspontú címadó vegyüleiét kapjuk. Szilikagélen Rpértéke 0,85 futtatószerként etil-acetátot használva. A szűrletből 13 g mennyiségben 80—81 °C olvadáspontú második termékmennyiség különíthető el. 2. lépés: transz-2-hidroxi-l-(pirrolidin-l-il)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin Vizes fürdőben végzett hűtés közben az előző lépésben kapott bróm-hidrinből 30,8 g-hoz (0,12 mól) egyszerre hozzáadunk 240 ml pirrolidint és 47 ml vizet, majd az így kapott elegyet 10 percen át hűtjük és ezután szobahőmérsékleten 22 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a fölös pirrolidint forgó bepárlóban elpárologtatjuk. A maradékhoz 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ekkor a lépés címadó vegyületét kapjuk, melyet izopropanolból kristályosítunk. Első termékmennyiségként 17 g 79 -80 ‘'C olvadáspontú terméket, második termékmennyiségként 7 g 78-79 °C olvadáspontú terméket kapunk. 3. lépés: transz-2-hidroxi-l-(pirrolidin-l-il)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-0-szulfonsav Az előző lépés szerinti amino-alkoholból 7,4 g (30 mmól) 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2 ml klór-szulfonsav 60 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában hűtés közben 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer friss metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. Így 8,7 g mennyiségben a lépés 210-212 °C olvadáspontú (bomlik) címadó vegyületét kapjuk. 4. lépés: transz-l-(metil-amino)-2-(pirrolidin-l-il)-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin Az előző lépés szerinti O-szulfonsavból 8,6 g és 20 ml 30%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét lezárt Parr-féle lombikban 50 °C-on 3-4 órán át, majd ezután 70 °C-on 1 éjszakán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot, ezután pedig 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az így kapott elegyet etil-acetáttal háromszor gyorsan extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 3,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában. A vizes fázist metilén-kloridda! tovább extrahálva további 0,5 g mennyiségű termék különíthető el. 5. lépés: transz.-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-1 -il>6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-l -il|-fenil acetamid és hidrokloridsója Az előző lépés szerinti diamint a megfelelő 3,4- -diklór-fenil-aeetamiddá alakítjuk úgy, hogy az 1. példa 7. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon tetrahidrofuránban 2,6 g N,N-karbonil-diimidazollal kezelt 3,37 g 3,4-diklór-fenil-ecetsawal reagál tatjuk. Az ekkor kapott amidot ezután az 1. példa 8. lépésében ismertetett módon hidrokloridsóvá alakítjuk, majd a sót izopropanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A sót ezután acetonnal mossuk, majd izopropanol és metanol elegyéből újból átkristályosítjuk. amikor analitikai tisztaságú termékmintát kapunk, melynek olvadáspontja 245-247 °C (bomlik). 4 Példa Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l -il)-6-hidroxi-l ,2.3.4tetrahidro-naftalin-1 -il/-feniI-acetamid-hidroklorid-78 °C-on transz-3.4-diklór-N-metil-N-/2-(plrrolidin-l-il)-6-metoxi-l ,2,3.4-tetrahidro-naft-Hl/-fenil-acetainidot 6 mólekvivalens bór-tribromiddal reagál - tatunk metilén-kloridban, majd a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez metanolt, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáUddatot adunk. Metilén-klorid^a! végzett extraháláskor a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. A szabad bázist feloldjuk tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal kezeljük. Ekkor a 238-240 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. Példa A. (+)-Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-1 -il)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid és hidrokloridsója A 2. példában ismertetett módon előállított D,L-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l -il)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/fenil-acetamid-hidrokloridot a megfelelő szabad bázissá alakítjuk át vizes kálium-karbonát-oldattal. Ebből a szabad bázisból 1,10 g (2,64 mmól) 5 ml forró acetonitrillel készült oldatát hozzáadjuk 0,90 g (2,4 mmól), természetes borkősavból előállított (-)-dibenzoil-borkősav-monohidrát 5 ml forró acetonitrillel készült oldatához, majd az így kapott elegyet addig melegítjük, míg a belőle kivált olaj feloldódik. Ezután az elegyet lassan lehűtjük, beoltva egy korábbi hasonló kísérletben kapott anyaggal. A következő napon a kivált kristályos csapadékot elkülönítjük, 5 ml friss acetonitrillel mossuk és 55 °C-on vákuumban szárítjuk. Így 0,92 g mennyiségben a 157-158 °C olvadáspontú rezolvált sót visszaalakíthatjuk ezután szabad bázissá, majd az utóbbit a dm szerinti 198.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
