198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tömegspektroszkópiai és elemzési vizsgálatokkal (C, H, N) azonosítottuk. 1. Példa Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-1 41)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 4l/-fenil•a cet a mid és hidrokloríd sója 1. lépés: 5-metoxi-l -tetralol 1 literes gömblombikba bemérünk 100 g (0,57 mól) 5-metoxi-l -tetralont, majd 400 ml etanolt adagolunk és az Így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 20 perc leforgása alatt kis adagokban beadagolunk 17 g (0,45 mól) nátrium-bór-hidridet. Mikor a reakdóelegy meleggé válik (hőmérséklete kb. 40 °C-ot ér el), rövid időn át jeges vizes fürdőben hűtjük, hogy hőmérsékletét közel szobahőmérsékletre állítsuk be. Az Így kapott tiszta oldatot az adagolás befejezése után 4—5 órán át keverjük, majd az etanol közel felét forgó bepárióban csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott maradékhoz I, 5 liter vizet keverünk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd vízzel kétszer mossuk, ezután telített vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, jnagnézium-szulfát fölött szárijuk és bepároljuk. Így 100 g mennyiségben a 75- —76 °C olvadáspontú 5-metoxi-l -tetralolt kapjuk. TLC(2:1 EtOAc/hexán) Ri=0,6,1 folt. Az lR-spektrumban nem található a karbonilcsoportnak megfelelő csúcs. 2. lépés: 8-metoxi-l ,2-dihidro-naftalin Az előző lépésben kapott 100 g termék 350 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát olajfürdőn 170 °C-on hevítjük keverés közben 12 órán át, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és 3 liter vízbe öntjük. Az így kapott vizes - dimetil-szulfoxidos .'legyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, kétszer vízzel és ezután egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk. Ezt követően a dietil-étert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó folyadékot cseppenként desztilláljuk. így közel 80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 117-123 X 600-670 Pa nyomáson. . TLC (1:1 dietil-éter/hexán) Rf«= 0,8. 3. lépés: l,2-epoxi-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin Az előző lépés szerinti termékből 80 g (0,5 mól) 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát 5 literes háromnyakú gömblombikban 0-3 °C-on (ezt a hőmérsékletet jeges-sós fürdővel biztosítjuk) keveijük. A keverés közben 3 óra leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 97 g (85%-os tisztaságra vonatkoztatva 0,50 mól) 3-klór-peroxi-benzoesav 2 liter metilén•kloriddal készült oldatát (közel 13 ml/perc) hűtés közben, majd ezután folyamatos hűtés közben a reakdóelegyet 0 °C-on további 3 órán át keveijük. A még hideg reakdóelegyhez ezután keverés közben hozzáadunk 750 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd az egész elegyet választótölcsérbe töltjük. Ezután az alsó metilén-kloridos fázist elválasztjuk, maid 75-75 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát•oldattal kétszer és egyszer vízzel mossuk. Ezt követően a metilén-kloridos oldatban a peroxid jelenlétére vonatkozóan megnedvesített keményítő/jód tesztpapirrattesztet végzünk. Az oldatot ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd 45 °C-on be pároljuk. így 95 g mennyiségben a lépés címadó W- gyületét kapjuk. 4. lépés: transz-1 -(pirrolidin-141)-2-hidroxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin Az előző lépés szerinti epoxidból 17,6 g-ot (0,1 mól) tartalmazó edénybe keverés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 10 ml (0,12 mól) pirrolidin 5 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 50 °C-on tartjuk 1 órán át. Lehűtéskor a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízmentes etanolból átkristályositjuk. Ekkor a dm szerinti vegyületet kapjuk 14,5 g (59%) mennyiségben kristályos anyagként, mely kristályos anyagot elkülönítjük, hideg etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Olvadáspontja 113-115 °C. TLC (2:1 EtOAc/hexán) Rp 0,33. 5. lépés: transz-l-(pirroliuin-l-il)-2-hidroxi-5-metoxi -1,2,3,4-te trahidro-naftalin-O-szulfonsav Nitrogénatmoszférában jeges-sós fürdővel végzett hűtés közben az előző lépés szerint előállított vegyidéiből 47 g (0,19 mól) 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 12,7 ml (22,2 g, 0,19 mól) klór-szulfonsav 250 ml metilénkloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott reakdóelegyet 0-5 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált cspgadékot kiszűrjük, majd levegőn szárítjuk. Így 62 g (100%) mennyiségben a lépés 213—215 °C olvadáspontú (bomlik) címadó vegyületét kapjuk. 6. lépés: transz-1-(metil-amino)-5-metoxi-2-(pirrolidin-l-il)-l,2,3,4-tetrahidro4taftalin Parrrféle hidrogénező lombikba bemérünk az előző lépő szerinti vegyületből 62 g-ot (0,19 mól), továbbá 120 ml 337r-os etanolos metil-amin-oldatot (1 mól). A lombikot ezután gumidugóval lezárjuk, a gumidugót kapoccsal leszorítjuk és a lombik tartalmát 70 C-os olajfürdőben tartjuk keverés közben 20 órán át. Ezután a reakdóelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd forgó bepárióban bepároljuk az etanol túlnyomó részének eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot, majd 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően az ctil-acetátos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Így a nyers diamin szabad bázist, azaz transz-1- (metií-amino)-5-metoxi-2-(pirrolidin-141)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk 49 g mennyiségben. Ezt a szabad bázist feloldjuk toluolban, majd az így kapott oldatot a következő lépés végrehajtása előtt bepároljuk a víz vagy etanol maradékainak eltávolítása céljából. Ezt a diamint előállíthatjuk úgy is, hogy transz-1-(pirrolidin-141)-2-hidroxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint metán-szulfonil-kloriddal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, majd az így kapott metán-s/.ulfonátot metil-aminnal reagáltatjuk a 2. példa lépésében ismertetett módszerrel analóg módon. 7. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-1-ü)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 4l/-fenil-a cetamid Nitrogénatmoszférában keverés közben 51,6 g 198.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
