198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 náírium-metilátot vagy nátrium-hidröxidot használva egy poláris oldószerben, például etanolban 0 °C és S^C közötti hőmérsékleten. Egy így kapott (X) általános képletű oximino-származékot azután hidrogénnel redukálunk katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében egy poláris oldószerben, például sztöchiometrikus mennyiségű szervetlen savat, például hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban, egy (XI) általános képletű amino-ketont kapva. Ez azután tovább redukálható egy (XV) általános képletű transz-aminoalkohollá bór-hidrid típusú redukálószenei, például nátrium-bór-hidriddel poláris oldószerben, például vizes etanolban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Egy aminoalkohol azután égy (XVI) általános képletű vegytiletté alakítható N-alkilézéssel, például March. J. által az „Advanced, Organic Chemistry” című könyvben (megjelent a Wiley lntersdence new-yorki kiadó gondozásában! ismertetett módszerrel. Egy (XVI) általános képletű vegyietnek egy (Vll) általános képletű diaminná való alakítását ugyanúgy végezhetjük, mint egy (Vll) általános képletű vegyületnek az A. reakcióvázlatban bemutatott módon egy (VI) általános képletű aminoalkoholból való előállítását. Alternatív módon egy (XI) általános képletű amino-ketont egy (XII) általános képletű amiddá alakíthatunk a szakirodalomból: jól ismert N-adlezési módszerekkel, például savkloridot használva. Egy így kapott amid azután egy (Xlll) általános képletű dsz-aminóálkohollá redukálható egy redukálószerrel, például lítíum-alumínium-hidriddel (rövidítve: LAH) közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Egy (Xlll) általános képletű aminoalkoholt azután N-aUdlezési reakdóban alakítunk egy (XIV) általános képletű ve gyűl étté, az utóbbit pedig metán-szulfond-kloriddal reagál tatjuk klórozott oldószerben, például metilén-kloridban 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, végül pedig egy RNHj általános képletű amin alkoholos oldatával 75 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatás útján nyeljük a megfelelő (Vll) általános képletű vegyületet. A (Vll) általános képletű vegyületek az A. reakdóvázlatban bemutatott módon alakíthatók (1) általános képiétű vegyületekké. . Az (1) általánosképletű vegyületeket adó A. és B teakdó vázlat ok szerinti reagáltatások felhasználhatók a (11) általános képletű vegyületek előállítására is. Ezt az analóg szintézissort mutatjuk be a C. reakdóvázlatban. Az utóbbi szintézissomál egyes köztitermékek regiolzomerjeikkel együtt lehetnek. A nem kívánatos izomereket hagyományos elválasztási módszerekkel, például kromatográfiással, így nagynyomású folyadékkromatografálással (HPLC) vagy vékonyrétegkromatografál ássál (TLC), illetve desztillá- 1 ássál vagy frakdonált kristályosítással választhatjuk el. Ahol az A., B. és C. reakdóvázlatokban többféle alternatív út van, néha az egyik szintézisút előnyösebb lehet a többinél, az adott vegyietektől függően. Átlagos tudású szerves vegyész számára azonban nem jelent gondot a legkedvezőbb út kiválasztása. Ezeknél a reakdóvázlatoknál a köztitermékek és termékek képleteinek felrajzolásánál törekedtünk a sztereokémiái konfigurádó, azaz a dsz- és transz-for4 ma tükrözésére. Ezek a szerkezetek azonban a legtöbb esetben a D.L(racém) formát kívánják bemutatni és nem az abszolút sztereokémiái konfigurádókat. Ez azonban nem jelenti azt, hogy néha nem tiszta enantiomerek, azaz rezolvált vegyületek az előnyös termékek. Bár az említett reakdóvázlatok ábrázolják a legáltalánosabb módszereket, az átlagos tudású szerves vegyész számára érthető, hogy nem tartalmazzák az (1) és a (11) általános képletű vegyületek előállítására az összes elképzelhető megközelítést. így például a B, C és D csoportok egyes jelentéseinél előnyös lehet olyan kiindulási anyagot használni, amelyekben a B, C és D csoportok helyett a konkrétan kívánt csoportok prekurzoijai vannak jelen. Így például B lehet nitro- vagy acetamidocsoport, amelyek a szintézis során amino-, illetve etil-aminocsoporttá redukálhatók. Kiindulhatunk továbbá a B, C vagy D helyén metoxicsoportot tartalmazó (111), (IX) vagy (XVII) általános képletű vegyietekből és a későbbiekben demetilezhetünk, például a szintézissor végén, a megfelelő fenolt kapva. Gyakran célszerű Rs helyén karbonsav-észter csoportot tartalmazó, azaz terc-butoxi-karbonü csoportot hordozó vegyietekből kiindulni és azután a szintézissor végén az étztercsoportot hidrolizálni és redukálni hidroxi-metilvagy formilcsoporttá, vagy pedig az észtercsoportot hidrolizálni és azután egy megfelelő fémorganikus reagenssel, példái meri!-lítiummal reagáltatni -COR11 csoport kialakítása céljából. Az alapreakdók ilyen variálása szokásos gyakorlat gyógyhatású vegyietek analógjainak előállítása során. Az (1) vagy (11) általános képletű vegyietek gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1) vagy (II) általános képletű szabad bázist sztöchiometrikus mennyiségben vett megfelelő savval, példái hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, tejsaml, maleinsawal, fúrnám vval, borostyánkősavval, dtromsawal, benzoesawal, szalicilsavval, 4,4 ’-me til én -bisz(3 -hidroxi-2 -naftalln -•karbonsavával, metán-szifonsavval, naftalln-szifonsavval vagy p-toluol-szifonsawal reagáltatunk. A reagáltatást vízben vagy egy szerves oldószerben vagy ezek elegy ében hajthatjuk végre. Általában azonban előnyös a nemvizes közeg, példái dietil-éter, etil-acetát, etanol, izopropanol vagy acetonitril. Az optikailag rezolvált enantiomereket rendszerint egyszerűen előállítjuk optikailag aktív savakból, példái (+)- vagy (-)-borkősavból, -dibenzoil-borkősavból vagy -dtromsavból. Az egyik enantiomer aktívabb lehet, minta másik. Az (1) vagy (11) általános képletű vegyietek amin-oxidjait is előállíthatjuk. Ezeket általában ugyanúgy állíthatjuk elő, mint más amin-oxidokat, így példái az aminokat hidrogén-peroxiddal vagy perecetsawal reagáltatva vizes közegben, vagy egy pérsawal, példái perecetsawal vagy 3-klór-perbenzoesawal reagáltatva nemvizes közegben, példái metilén-kloridban. Az amin-oxidokat a savas reakdóelegyből példái bázikus alumínium-oxidon végzett kromatografálással vagy vizes bázissal, példái nátrium-hidrogén•karbonáttal végzett kezeléssel kiöníthetjük el. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A kapott termékeket protonmágneses rezonandaspektroszkópiai, TLC, 198.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
