198012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos aminosav származékok előállítására
r-V 1 2 198012 Találmány, tárgya eljárás új (1) általános képletéi 4 fenil-4-oxo-butenoil amidok előállítására- azol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomszámú alkoxi-csoport X jelentése a (TV), (V) vagy (VI) képletű csoportok bármelyike lehet, mely képletekben Rl jelentése 14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyúletekben levő kettős kötés két geometriai izomert tesz lehetővé, így az (I) általános képletű vegyületek E vagy Z izomer formájában létezhetnek. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek aminosav-komponense kiralitáscentrummal rendelkezik, akkor az (I) általános képlet bármelyik enantiomert, illetve az enantiomerek tetszőleges arányú keverékét jelentheti. Az (I) általános képletű vegyületek hatékony citoprotektív és gyomorsav-szekréció-gátló hatású anyagok. A találmány szerinti vegyületekhez hatásterület és szerkezet szempontjából közelálló vegyületeket ismertet a 2 096 999 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A fenti szabadalomban igényelt vegyületek közül a 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)4-oxo-buténsav az egyik leghatásosabb vegyület, melyet a 3,4,5-trimetoxi-acetofenon és glioxilsav aldol-reakciójával kapott aldoladdukt dehidratálásával állítanak elő. Az aldol-reakció 28%-os termeléssel, a dehidratálási lépés 71%-os termeléssel megy végbe, így az össztermelés 20%-os. Célul tűztük ki azt, hogy olyan új, gyógyhatású vegyületeket fejlesszünk ki, melyek részben egyszerű, kereskedelemből is beszerezhető kiindulási anyagokból jó termeléssel állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű vegyületek előállítására- mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomszámú alkoxi-csoport, X jelentése a (IV), (V) vagy (VI) képletű csoportok bármelyike lehet, mely képletekben Rl jelentése 14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport -. oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyilletet - mely képletben X jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik, a (IV) (V) vagy (VI) képletekben Rl jelentése 14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport - egy (III) általános képletű helyettesített buténsawal - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik - vagy karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk. A kiindulási vegyületeket vagy a kereskedelemből szerezzük be vagy szakirodalmi leírások alapján állítjuk elő. így például az (E)-4-fenil4-oxo-2-buténsav- előállítását az Org. Synth. Coll. Vol. 3, 109 (1955) cikk ismerteti, az (E}4-(4-metoxi-fenil)4- -oxo-2-buténsavat pedig a Papa és társai: J. Am. Chem. Soc., 70, 3356 (1948) cikkben leírtak alapján készíthetjük el. Az 1,2,3,4-tetrahidro-/J-karbolin-1 - -karbonsav-észtereket az alábbi cikk alapján állíthatjuk elő: Chem. Abstr. 92, 72679. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kiindulási vegyületek reakciója átlagos körülmények között 45 70%-os kitermeléssel megy végbe. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A találmányunk szerinti eljárásban egy (III) általános képletű helyettesített buténsavat vagy karboxilcsoportján aktivált származékát, amely a kettős kötés geometriája alapján E vagy Z konfigurációjú lehet, egy (II) általános képletű aminosav-származékkal reagáltatunk iners szerves oldószerben. (A (III) általános képletű vegyület aktivált származéka a (III) általános képletű vegyület ismert módon képzett észter-, savhaloid- vagy savanhidrid-szátmazéka vagy egy aktiváló reagenssel képzett származéka lehet. Aktiváló reagensként előnyösen egy karbodiimidet, például diciklohexil-karbodiimidet használunk. Diciklohexil-karbodiimid alkalmazása esetén iners szerves oldószerként előnyösen vízmentes diklór-metánt alkalmazunk és a reakciót 0-20öC- közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Aktiváló reagensként alkalmazhatunk difenilfoszfinsav-kloridot is. ilyenkor iners szerves oldószerként ^lőnyösen etilacetátot használunk és a reakciót -10°C hőmérsékleten, a szakirodalomban leírt módon vezetjük le (Houben-Weyl E5, 949. /1985/) vagyis a keletkező sósav megkötésére sztöchiometrikus mennyiségű bázist, előnyösen trietil-amint, vagy N-metil-morfolint adunk a reakcióelegy hez. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek E vagy Z konfigurációjú izometjei egymásba átalakíthatok, például UV-fény segítségével iners szerves oldószerben az E konfigurációjú terméket Z konfigurációjúvá alakíthatjuk. Farmakológiai vizsgálatok során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek kisebb dózisban alkalmazva (ED50 2-10 mg/kg per os) citoprotektív hatásúak míg, nagyobb dózisban (ED50 15-40 mg/kg) gyomorsav-szekréció-gátló hatás is fellép. A citoprotektív hatás vizsgálata során A. Robert módszerét alkalmaztuk (Gastroenterology, 77, 761- 767 /1979/), amikoris éheztetett patkányoknak tömény sósav-oldatot tartalmazó absz. etanolt adtunk, amely rövid időn belül a gyomor mirigyes részén hosszanti bevérzéseket okoz. A citoprotektív anyagok ezt a károsító hatást kivédik. A gyomorsav-szekréció-gátló hatás vizsgálatát Shay és társai (Gastroenterology, 5, 43-61, 1945) módszerével vizsgáltuk, pylorus ligatura alkalmazásával. A vizsgálati anyagokat Tween-es szuszpenzióban 0,5 ml/100 mg testsúly térfogatban orálisan, 30 perccel a pylorus ligatúra előtt adtuk be az előzőleg 20 órát éheztetett nőstény Wistar patkányoknak. Négy ÓTával -műtét után az állatokat leöltük és gyomortartalmuk savmennyiségét 0,01 N nátrium-hidroxid-oldattal, fenolftalein-indikátor mellett végzett titrálással határoztuk meg. A gyomortartalom pH- értékét Radelkis OP-211/1 típusú készülékkel határoztuk meg. A vizsgálati eredmények az egyik leghatásosabbnak - talált vegyületre (4-/4-metoxi-fenil/4-oxo-2/E/-butenoil4/R/-tiazolidin-karbonsav-metiIészter - lásd 3. példa) vonatkozóan az első táblázatban találhatók. A statisztikai értékelést Student-féle t-próbával végeztük. Szignifikánsnak azokat az értékeket vettük, ahol p < 0,05. A táblázatban az átlagértékeket és a ± S. E. nagyságát tüntettük fel. A találmány szerinti anyagok ED50 értéke 2—40 mg/kg per os, ugyanakkor az anyagok toxieitási értékei igen kedvezőek, ugyanis egyszeri 1000 mg/kg per os dózisban nem okoznak toxikus tüneteket.
