198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2 4. példa (3R,4R,1 ’R)-N-p-Metoxi-fenil-3-(P-hidroxi-etil)-4-benzoil-oxi-azetidin-2-on 20 ml mctilén-kloridban oldott 416 mg (3S,4S-l’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)4-benzoi]-azctidinont 1,27 g m-klór-perbenzoesawal elegyítünk és az. elegyet 72 órán át bombacsőben 45-- 50°C-on melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist egymás után mossuk kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oldattal, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, szárítjuk, majd rotációs bepárlón bepároljuk. Kovasavgélen való kromatográfia (eluens: toluol/etil-acetát (9 : 1) elegye) után tiszta (3R,4R,-l’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)4-benzoiJ-oxi-azetidin-2-ont kapunk, IR-sávok többek között 3600, 1765, 1725, 1600, 1515, 1450, 1240, 1180, 1070 és 1025-néI. NMR-jelek többek között 1,42 (d), 3,38 (d), 3,7 (s), 4,30 (m) 6,52/7,42 (AA’BB’). Ugyanezt a vegyületet analóg körülmények között p-nitro-perbenzoesav alkalmazásával vagy perecetsawal ecetsav vagy etil-acetát oldószerben is megkapjuk. 5. példa (3R,4R,l’R)-3-(l’Hidroxi-etil)4-benzoil-oxi-azetidin-2-on 325 mg (3R,4R,l’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)4-benzoil-oxi-azetidinon 15 ml acetonitrillel készített 0°C-ra lehűtött oldatát 15 ml vízben oldott 1,642 g cérium(lV)-ammónium-nitráttal elegyítjük és 30 percen át -5°C-0°C-on keveijük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után mossuk híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, 10%-os nátrium-szulfit-, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermékből 20-szoros súlyú kovasavgélen való szűrés (eluálószer: toluol/ -etil-acetát (8 : 2) és ezt követően a vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciók kloroform/petroléterből való kristályosítása után tiszta (3R,4R, -1 ’R>3-(1 ’-hidroxi-etil)4-benzoiI-oxi-azetidin-2-ont kapunk. Olvadáspont 144,5—146°C. [a] = +57,6 ± 2,4° (c = 0,414%, kloroform). 6. példa ' (3S,4S,1 ’R)-3-(l ’-Hidroxi-etil)4-benzoil-azetidin-2-on a) 325 mg (3S,4S,l’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(r-hidroxi-etil)4-benzoil-azetidin-2-on 10 ml acetonitrillel készített, —18°C-ra lehűtött oldatát 5 ml vízben oldott 2,2 cériuin(IV)-ammónium-nitráttal elegyítjük és 35 percen át —Í6-/-18/°C-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék metilén-klorid/éterből való átkristályosítása után tiszta, 132-134°C-on olvadó (3S,4S,l’R)-3-{l’-hidroxi-etil)4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk. b) A cisz-izomer l,5-diaza-biciklo(5.4.0)undec-5-énnel való ízomerizálásával 14 ml kloroformban oldott 660 mg (3S,4R,1’R)*3-(l’-hidroxl-etil)4-benzoil-azetidin-2-ont 0,05 ml l,5-diaza-biciklof5.4.0)undec-5-énnel elegyítünk és 15 órán át 75°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát (1 : 1) cluenssel eló'ször kis mennyiségű (3S,4R)-izomert eluálunk, amit a (3S,4S)-izomer követ, ezt metilén-klorid/diizopronil-éterből kristályosítjuk. Olvadáspont 131 -135°C. A kiindulási anyagként alkalmazott (3S,4R,1’R)-(1 ’-hidroxi-etil)4-benzoil-azetidinon-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 9,7 g (3S,4R,l’R)-N-p-metoxi-feni]-3-(l’-hidroxi-etil)-4-benzoiI-azetidin-2-on (cisz-izomer a 3/d példából) 225 ml acetonitrillel készített, —18°C-ra lehűtött szuszpenzióját 36,3 g cérium-(lV)-ammónium-nitrát 150 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 30 percen át -15°C és —5°C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 800 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor egyenként 600 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után 1%-os nátrium-szulfit- és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermékből metilén-klorid/diizopropiléterből való kristályosítás után tiszta (3S,4R,1’R)-3- (l’-hidroxi-etil4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk. Olvadáspontja: 145-147°C. 7. példa (3R,4R,l’Rh3-(l-Hidroxi-etil)4-benzoil-oxi-azetidin-2-on a) m-Klór-perbenzoesawal 1,9 g (3S,4S,l’R)-3-(r-hidroxi-etil)4-benzoil-azetidinon 172 ml metilén-kloriddal készített oldatát 10,1 g 85%-os m-klór-perbenzoesawal elegyítjük és kb. szobahőmérsékleten 165 percen át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után vizes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződő nyerstermék toluol/etil-acetát (8 : 2) elegyben 300 g kovasavgélen át való szűrése és az egységes frakciók metilén-klorid/éterből való kristályosítása után Hóid? C- olvadáspontú tiszta (3R,4R,l’R)-3-(l-hidroxi-etil)4-benzoil-oxi-azetidin-2-ont kapunk. A vegyüld az IR- és NMR-spektrumokat és az optikai forgatóképességet illetően az 5. példában leírt készítményével azonos. b) Perecetsawal is előállíthatjuk a címben megadott vegyületet, oly módon, hogy 60 ml metilén-klondban oldott 4,27 g (3S,4S,l’R)-3-(l-hidroxi-etil)-4- benzoil-azetidin-2-ont ecetsawal készített, 12,2 ml 30%-os perecctsav-oldattal elegyítünk és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd metilén-kloriddal hígítjuk és egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit- 89í-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kristályos nyersterméket metilén-klorid/éterből közvetlenül átkristályosítva tisztán kapjuk a címben megadott vegyületet, a fenti adatokkal. c) Magnézium-monoperftalát-hexahidráttal 5 g (3S,4S,l’R)-3-(l’-hidroxi-etil)4-benzoil-azetidm-2-on 200 ml etil-acetáttal készített oldatát 60 198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
