198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2 savgél-le meze ken toluol/etil-acetát (1 : 1) eleggyel kromatografáljuk. A címben kapott vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk, R/- (Merck kovasavgél készlemezek, toluol/etil-acetát 1:1/: 0,27, (IR CH^CL) sávok többek között a következő értékeknél: 1700, 1670, 1595, 1580, 1505, 1427, 1392, 1365, 1348, 1300, 1243, 1221, 1180, 1170,1140, 1103,1028,982, NMR (CDCU): jelek a következő értékeknél 1,50 (d), 3,08 Tm), 3,36 (d), 3,82 (s), 4,86 (d), 5,42 (d,), 6,91 (m), 7,34 (m), 7,46 (m), 7,57 (m), 7,93 (m). 3. példa (3S,4S,1 ’R)-N-p-Metoxi-fenil-3-(l ’-hidroxi-etiI)-4- -benzoiI-azetidin-2-on ' a) Litium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal 3,37 g (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-fenacilamid 20 ml tetrabidrofuránnal készített és —20°C-ra lehűtött oldatát keverés közben argonatmoszférában tetrabidrofuránnal készített 33 ml 0,5 mólos litium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldattal elegyítjük és —10°C-ra való lassú felmelegítés közben 1,5 órán át keverjük. A reakcióclegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk jéghideg In kénsawal, vízzel, jéghideg, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, majd szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol/etil-acetát (9 : 1) eleggyel kapjuk a (3S,4S,l’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)-4-benzoil-azctidin-2-ont, ami metilén klorid/éterbó'l való átoldds után 111 I l3DC-on olvad, [a] = —95,10 (c % 1,121% kloroformban). b) Nátrium-hidroxidda! 950 mg (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsav-N-p-netoxi-fenacil-amid 25 ml metilén-kloriddal és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatta! készített clegyét 75 mg benzil-trietil-ammónium-klorid hozzáadása közben 5 1/2 órán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A reakcióelegyből elkülönítjük a nátrium-hidroxidot, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és vízsugár-vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen toluol/etil-acetát (9: 1) eleggyel ezt követően kromatografálással - amit az egységes frakciók kristályosítása követ - a címben megadott vegyületet tiszta alakban kapjuk. . c) Tetrabutil-ammónium-fluoriddal 4 ml tetrahidrofuránban oldott 300 mg (0,95 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot vízmentesítés céljából aktivált molekulaszitával (4xlO’10m) elegyítünk és argonatmoszférában 18 órán át 0°C-on tartunk. Utána keverés közben 0°C-on hozzácsepegtetjük 206 mg (0,63 mmól) (2R,3R>2,3-epoxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacilamid 2 ml vízmentes tetrabidrofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet 0°C-on további 2 órán át keveijük. A molekulaszitát leszűrjük, a szűrőn tetrahidrofuránnal utánmossuk, az egyesített szüreteket vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldva, egymás után In kénsawal és vízzel mossuk. A vizes fázisokat metilén-kloriddal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokból szárítás és vákuumban való bepárlás után nyersterméket kapunk, amit kovasavgél-lemezeken toluol/etilacetát (9: 1) eleggyel kromatografálunk. így a címben megadott vegyületet kapjuk a fenti adatokkal. d) Kálium-karbonáttal 74 ml dimetil-szulfoxidban oldott 13,0 0 (2R,- 3 R >2,3-epoxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacil-amidot 55,2 mg kálium-karbonáttal elegyítünk és argonatmoszférában 6 órán át 21- 24°C-on keverünk. A A reakcióelegyet 1,6 1 jeges vízre öntjük és 2 órán át keverjük. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük a víztől, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát (7 : 3) eleggyel eluálva kis mennyiségű kromatográfiásan egységes (3S,4R, 1 ’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)-4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk, ami metilén-klorid/diizopropil-éterből való kristályosítás után 168 170°C-on olvad. Ilexán/etil-acetát (1 : 1) eleggyel való további eluálással a kromatográfiásan egységes (3S,4S,1’R)-N-p-mctoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)-4-benz,oil-azetidin-2-ont kapjuk, ami metilén-klorid/diizopropil-éterből való kristályosítás után 111 113°C-on olvad. e) i ,5-Diaza-biciklo(5.4.0)undex-5-énnel a d) eljárással analóg módon ugyanazt a vegyületet kapjuk, ha egyébként azonos reakciókörülmények között, kálium-karbonát helyett ekvivalens mennyiségű 1,5-diaza-híciklo(5.4.0)undex-5-ént alkalmazunk. 0 A cisz-izomer kálium-karbonáttal való izomerizálásával a (2R,3R)-2,3-epoxivajsav-N-p-me!oxi-fenil-N-fcnacilamíd ciklizálásánál a címben megadott vegyüld (3/d példa) melléktermékként kis mennyiségben kiváló (3S,4R)-izomerjét a címben megadott vegyületté izomerizálhatjuk oly módon, hogy ebből a cisz-vcgyülctből 3,9 g-ot 80 ml dimetil-formamidban 6,6 g kálium-karbonáttal 60°C-on (fürdőhőmérséklet) keverünk 2 1/2 órán át. A szervetlen sót leszűrjük, a szürlctet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot mctilcn-kloridban felvesszük, az így képződött oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát (2 : 1) eleggyel először kis mennyiségű (3S,4 R)-izomer eluálódik, amit hexán/etil-acctát (1 : 1) eleggyel végzett eluálás követ, így a címben megadott vegyületet kapjuk, ami metilén-klorid/diizopropil -éterből kristályosítva 111 — 113°C-on olvad. g) A cisz-izomer nátriurn-hidroxiddal való izomerizálásával azonos térfogatú mctilén-klorid és In nátrium-hidroxid kétfázisú elegyében és 60 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében 3,9 g (3S, 4R-1 ’R)-N-p-metoxi-fenil-3-( 1 ’-hidroxi-etilM-benzoil-azetidin-2-ont (cisz-izomer) 2 órán át 21°C-on keverünk. A nátrium-hidroxidot elkülönítjük és a szerves fázist vízzel való mosás után szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A (3S,4S)- és (3S,4R>vegyületek (7 : 3) arányú keverékét tartalmazó maradékot kromatográfiásan toluol/etil-acetát eluenssel kovasavgélen szétválasztjuk a tiszta izomerekre. A (3S,4S)-vegyületet tartalmazó és bepárolt frakciók átkristályosítása után a tiszta címben megadott vegyületet kapjuk, op.: 111-113°C. 198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
