198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2-jelet (sávok 1820 cm -nél). Bepárlás után egyenként kb. 1,5 ml dékánnal háromszor elkeverjük és nagyvákutimban mindannyiszor ismét bepároljuk. A kapott nyers foszforán t a ciklizáláshoz közvetlenül oldjuk J 2,5 ml dioxánban (Merck, p. A.) és 17 órán át 105°C fürdőhőmérsékleten keverjük. Utána rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot 30 g kovasavgélen toluol/etíl-acetattal (4:1) kromatografáljuk. A középső frakciókból izoláljuk a címben megadott vegyiiletet, ami szennyezésként ismét tartalmaz kb. 5% (5S,6S)-cisz-izomert. Rf (Merek kész lemezek, toluol/etil-acetát 4:1), 0,48 (cisz-termék) és 0,38 (transz-termék). 33. példa (5R,6S,l’R)-6-(l’-Hidroxi-etil)-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter a) (5R,6S,l’R)-6-(l’-/3,5-dinitro-benzoil-oxi/-etil)-2 -allil-oxi-karbonil-amino-metiI-2-penem-3-karbonsav-allil-észtcrből 100 ml metanolban és 20 ml vízben oldott, 1,28 g (2,27 mmól) (5R,6S,1 ’R)-6-(r-/3,5-dinitro-benz.oil-oxi/-etil)-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-2-pencm-3- -I^rbonsav-allil-észterhez (transz: cisz kb. 95 : 5) 0 C-on 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunjí. 20 perc reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet 0 C-on 300 ml ctil-acetátra és 50 ml telített vizes nátrium-klorid--o)datra öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal ismét utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban kb. 30 ml térfogatra bepároljuk. 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, nátrium-szulfáttal ismét szárítjuk, majd rotációs bepárlón teljesen bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen toluol/etíl-ace tát 4:1 —3:2 eleggyel kromatografálva, a címben megadott vegyületet éter/hexánból (3 : 7) való kristályosítással kapjuk. Olvadáspont 141 -141,5°C. Rr (Merck kész lemezek, toluol/etil-acetát 1 :1): 0,20. b) (5R, 6S, l,R)-6-(l’-/DimetiI-2,3-dimetil-but-2-il-sziIiI-oxi/-etil)-2-alliI-oxi-karbonil-amino-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észterből 1 > ml 2,6-lutidinben oldott 50 mg (5R,6S,1’R)-6-( 1 -/dimetil-2,3-dinietil-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-2- -álliI-oxi-karbonil-amino-metil-2-penem-3-karbonsav-ailil-észtert 60 mg (kb. 30 mmól) 70%-os hidrogén-fluorid-karbamid keverékkel elegyítünk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcíóelegyhez további 5 csepp (kb. 100 mg = kb. 50 mmól) hidrogén-fluorid-karbamidot adunk. A viszkózus eiegyet 1 ml metílén-kloríddal hígítjuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és ismét 10 csepp hidrogén-fluorid-karbamiddal (kb. 100 mmól) elegyítjük. A reakcióelcgyet további 24 órás reakcióidő eltelte után szobahőmérsékleten vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, Ezután a szerves fázist 4 n hidrogén-klorid-oldatta! és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és rotációs bepárlón bcpároljuk. A képződő nyerstermék éter/ hexánból való átoldása után a címben megadott vegyületet kapjuk tiszta alakban, ami azonos az a) eljárással kapott termékkel. 34. példa (3S,4R,l’R)-3-(l’-Hidroxi-etil)-4-(N-alIil-oxi-karbonil-glicil-tio)-2-azetidinon 60 ml vízben és 40 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban oldott 14,2 g (40 mmól) N-alIil-oxi-karbonil-tio-glicin-dieiklohexiJ-ammóniumsót egyenként 20 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljunk és kb. 1 ml 0,1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal a pH-t 7—8-ra állítjuk. A kapott vizes tiolsav-oldatot 30°C-on 5 percen belül 4,70 g (20 mmól) (3R, 4R, l’R)-3-(l’-hidroxi-etiI)-4-benzoil-oxi-2-azetidínon 1^0 ml acetonitrillel készített oldatához adjuk. 25 C-os belső hőmérsékletnél 2 m^O.l n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 25°C-on további 30-35 percig keverjük. Feldolgozás céljára választótölcsérbe 250 ml etil-acetátot és 30 g nátrium-kloridot töltünk és hozzáadjuk a reakcióelegyet. Alapos rázás és a vizes fázis elkülönítése után a szerves fázist 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és 50 50 ml nátrium-klorid-karbonát-oldattal kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlón eltávolítva a címben megadott vegyiiletet kapjuk amorf por alakjában. A nyerstermék kovasavgélen kromatográfiásan tisztítható (toluol/etil-acetát 2 : 3). R-érték 0,23 (Merck kész lemezek, toluol/etil-acetát =1:4, ninhidrin előhívó reagens). 35. példa (5 R,6S, 1 ’R )--(1 ’-Hidroxi -e til)-2-allil-oxi-karbonil-amino-nietil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter 80 ml metilén-kloridban (friss, Aloxon szűrt) oldott 2,88 g (10,0 mmól) (3S,4R,l’R>3-(l’-hidroxi-etil)-4-(N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio)-2-aze ti dinont (nyerstermék a 34. példából) keverj közben és a nedvesség kizárása mellett -10 és -15°C között egymás után 3,86 (31,5 mmól) frissen desztillált oxálsav-allil-észter-kloriddal és 7,69 ml (44,8 mmól) N-etil-diizopropil-aminnal elegyítünk, majd további 30 percen át -10°C-on keverjük. Az IR-próba jellegzetes oxálimid-karbonil-abszorpciót mutat 1820 cm -nél. Feldolgozás céljára a reakcióelegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, jéghideg vízzel háromszor, jeges vízzel egyszer és 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk. A vizes fázist diklórmetánnal egyszer utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket nagyvákuumban szárítjuk. A kapott viszkózus maradékot, amely a (3S,4R,l’R)-2-(4-/N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio/ 3-/r-allil-oxalil-oxi-etil/-2-oxo-l -azetidinil)-2- -oxo-ecetsav-allil-észtert (IR (CF^C^) 3400 (NH), 1820(N-$-($, 1720-1760 <?» tartalmazza, 30 ml dioxánban oldjuk és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 7 ml (40,2 mmól) trietil-foszfittal elegyítjük. 15 óra elteltével szobahőmérsékleten az IR-spektrumban nem lehet oxálimidet kimutatni (sávok 1820 cm'l-nél). A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 2 ml toluoÚal és 2 ml dékánnal háromszor elegyítjük és a vívőanyagot a felesleges foszfit/foszfát eltávolításához nagyvákuumban ismételten lepároljuk. A kapott nyers foszforánt a ciklizáláshoz 250 ml dioxánban oldjuk és 5 órán át 105-110°C-on keverjük. Az (SR,6S,l’R)-2-allil-oxi-19801 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
