198010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású piridazinaminok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tart gyógyászati készítmények előállítására
! 2 vábbi 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, és metil-benzollal mossuk, a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen os/lopkromatográfiásan tisztítjuk az eluálást triklor-metán és metanol 95 : 5 térfogatrányű clegyével végezzük. A tiszta frakciókból az eluenst ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót szüljük és szárítjuk. 18 tömegrész (54%) (l-/fenil-metil/-4-piperidinil)-benzoát-hidrogén-kloridot (4. köztitermék) kapunk, olvadáspontja: 225,9°C. 5. példa 7,8 tömegrész 5%-os benzolos nátrium-amid-oldat és 135 tömegrész metil-benzol kevert elegyéhez 25°C-on, hűtés közben 11,7 tömegrész fenil-acetonitril 45 tömegrész metil-benzollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30°C-on 30 percen át keverjük, majd 30°C-on cseppenként hozzáadunk 24,7 tömegrész 1 -/fenil-metil/4-piperidin-karbonsav-etil-észtert 45 tömegrész metil-benzolban oldva. Az elegyet ezután egy éjszakán át 80°C-on keverjük, majd lehűtjük, 12 tömegrész etanolt adunk hozzá és jeges vízbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist ecetsavval semlegesítjük. Az olajos terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. 12 tömegrész (38%) cr-(hidroxi-(l-/fenil-metil/4-piperidil)-metilidén -fenil-acetonitrilt (5. köztitermék) kapunk, olvadáspontja: 191,9°C. 200 tömegrész vízhez keverés és hűtés közben óvatosan 200 tömegrész ecetsavat adunk. Ezután lassan, cseppenként hozzáadunk 368 tömegrész kénsavat, majd 90 tömegrész a- hidroxi-(l-/fenil-metil/-2- -piperidil)-inetilidén -fenil-acetonitrilt, cs az elegyet keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ecetsavat ledesztilláljuk és a maradékot darált jégre öntjük. Az elegyet koncentrált ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és az olajos terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 70 tömegrész (96,3%) 2-fenil-l -(1 -/fenil-metil/-4-piperidinil)-etanont (6. köztitermék) kapunk maradékként. ' 6. példa 93 tömegrész N-/2-klór-etil/-N-/3-klór-propil/4- -metil-benzolszulfonamid, 30,3 tömegrész 2,3-dimetil■benzolamin, 63,6 tömegrész nátrium-karbonát, 1 tömegrész kálium-jodid és 240 tömegrész ciklohexanol elegy ét víz-elválasztó alkalmazása mellett egy hétvégén át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízbe öntjük. A terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból és kis mennyiségű tetrahidrofuránból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 47,8 tömegrész (53,3%) 1 -/2 3-dimetil-fenil/-hexahidro4-(/4-metil-fenil/-szulfonil)-lll-l,4-diazcnint (7. köztitermék) kapunk, olvadáspontja: 86,2 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: l-(2-mctoxi-5-/trifluor-metil/-fenil)-pipcrazin-hidrogén-klorid (8. köztitermék), olvadáspontja: 226,8 C, 1 -< /4-metil-fenil/-szulfonil/4-/2,4,6-trimetil-fenil/-piperazin (9. köztitermék), l-/3,5-diklór-fenil/-hexahidro4-(/4-metil-fenil/-szulfonil)-l H-l ,4-diazepin (10. köztitermék), l-/3-klór-fenil/-hexahidro4-(/4-metil-fenil/-szulfonil)-1H-14-díazepin (11. köztitermék), olvadáspontja: 116,6bC, hexahidro-l-/2-metoxi-fenil/4-(/4-metil-fenil/-szulfonil)-l H-l ,4-diazepin (12. közti termék), mint maradék, és he <ahidro-l -(/4-metil-fenil/-szulfonil)4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-lH-l,4-diazepin (13. köztitermék), mint maradék. 7. példa -180 tömegrész l-(/4-metil-fenil/-szulfonil)4-/2,4,6- tr metil-fenil/-piperazin és 450 tömegrész. víz elegyéhez keverés közben cseppenként 675 tömegrész ké isavat adunk. Az elegyet keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegyet ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A termeket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 70 tömegrész (69%) l-/2,4,6-trimetil-fenil/-piperazint (14. köztitermék) kapunk, maradékként. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi kö'titermékeket is: 4-/3-metil-feniI/4-piperidin-karboxamid (15. köztitermék), 1 -/2,3-dimctil-fenil/-hexahidro-lH-l,4-diaz.epin (16. köztitermék), mint maradék, hexahidro-l-/2-metoxi-fenil/-lH-l ,4-diazepin-hidrogén-klorid (17. köztitermék), olvadáspontja: 176,6°C, és he xahidro-1 -(3-/trifluor-metil/-fenü)-1 H-l ,4-diazepin-hidrogén-klorid (18. köztitermék), olvadáspontja: 191,1°C. 8. példa 7,9 tömegrész 3-oxo-pirrolidin-l-karbonsav-etil- és 'tér, 5,35 tömegrész 3-metil-benzamin, 1 tömegrész. 4%-os metanolos tiofénoldat és 200 tömegrész metanol elegyét atmoszférikus nyomáson 50°C-on 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládii mkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 12,4 tömegrész (100%) 3-(/3-metil-fenil/-amino)-pirrolidin-l-karbonsav-etil-észtert (19. köztitermék) kapunk, maradékként. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: N-/2,3-dimetil-fenil/-l-/fcnil-metil/-3-piperidinamin-etán-disavas só (1 : 1) (20. köztitermék), olvadáspontja: 151,6°C, N-fenil-l-/fenil-metil/-3-piperidinamin (21. köztitermék), mint maradék, 3- ('2 3-dimetil-feniI/-amino)-pirrolidin-l-karbonsav--ctil-észter (22. köztitermék), mint maradék, 4- [ (3-/trifluor-mctil/-fenil)-amino } -piperidin-l-karbonsav-etil-észter (23. köztitermék), mint maradék, N-/3-metil-fenil/-l-/fenil-metil/-3-piperidinamin (24. köztitermék), mint maradék, és 3- f (3-/trifluor-metil/-fenil)-amino }-pirroUdin-l-kart>ons3V-etil-észter (25. köztitermék), mint mara98 010 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
