198010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású piridazinaminok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tart gyógyászati készítmények előállítására
1 2 dék. 9. példa 152 tömegrész 3-metil-1 -/fenil-metil/-4-piperidinon 900 tömegrész metil-benzollal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten 218 tömegrész klór-hangyasav-etilésztert adunk, majd az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és vízzel, majd sósavoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 120,5 tömegrész (83%) 3-metil-4-oxo-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert (26. köztitermék) kapunk, forráspontja 98—105°C, 129 Pa nyomáson. 10. példa 4,2 tömegrész l-bróm-3-klór-benzol, 5,4 tömegrész magnézium és 135 tömegrész tetrahidrofuránelegyéből kiindulva Grignard-komplexet állítunk elő, majd az elegyhez keverés és visszafolyató hűtő alatti forralás közben 19 tömegrész l-/fenil-metil/-3- -piperidont csepegtetünk. Az elegyet ezután 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges víz és 12,t tömegrész ecetsav elegyébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 1-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk 26 tömegrész (76%) 3-/3-klór-fenil/-l-/fenil-metil/-3-piperidinol-hjdrogén-kloridot (27. köztitermék) kapunk. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-hidroxi-4-/2-tienil/-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (28. köztitermék), olvadáspontja: 146,2°C, 4-hidroxi-4-/1 -naftil/-piperidin-l -karbonsav-etil-észter (29. köztitermék), olvadáspontja: 109,2-114,8°C, 3- (4-klór-3-/trifluor-metil/-fenil)-3-hidroxi-pirrolidin-1-karbonsav-etil-észter (30. köztitermék), mint maradék, 4- hidroxi-4-/2-naftil/-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (31. köztitermék), mint maradék, 3-/3-metil-fenil/-l-/fenil-metil/-3-piperidinol-hidrogén-klorid (32. köztitermék), cisz-3-metil-4-/3-metil-fenil/-l-/fenil-metil/-4-piperidinol (33. köztitermék), mint maradék, cisz-4-/3-fluor-fenil/-4-hidroxi-3-metii-pipcridin-l-karbonsav-etil-észter (34. köztitermék), mint maradék, cisz4-hidroxi-3-metil-4-/2-tienil/-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (35. köztitermék), mint maradék, 3-hidroxi-3-/2-tienil/-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (36. köztitermék), 3-/3-fluor-fenil/-l-/fenil-metil/-3-piperidinol-hidrogén-klorid, (37. köztitermék), 3-/2,3-dimetil-fenil/-l-/fenil-metil/-3-piperidinol-hldrógén-klorid (39. köztitermék), 3-/3-metil-fenil/-l -/fenilmetil/-3-pirrolidinol-hidrogén-klorid (40. köztitermék), 3-(4-klór-3-/trifluor-metil/-feni])-3-hidroxi-piperidin-1-karbonsav-etil-észter (41. köztitermék), mint maradék, 3- /3-fluor-fenil/-l-/fenil-metil/-3-pirrolidinol-hidrogén-klorid (42. köztitermék), 4- hidroxi-4-/3-metoxi-fenil/-3-metil-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (43. kőztitermék), és 3-/ 3-me t oxi-fenil/-1 -/fe nil-metil/-3 -pirrolidinol-hidrogén-klorid (44. köztitermék). 11. példa 7 tömegrész 3-/2,3-dimetil-fenÍl/-l-/fenil-metil/-3- -piperidinol-hidrogén-klorfd és 200 tömegrész 6 n sósavoldat elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a szabad bázist ammónium-hidroxiddal felszabadítjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegy ével végezzük. Az első frakciót bepárolva 0,7 tömegrész (12%) 5-/2,3-dimetil-fenil/-l,2,3,4-tetrahidro-l-/fenil-metil/-piridint (45. köztitermék) kapunk. A második frakció bepárlásával 5,3 tömegrész (91%) 5-/2,3-dimetil-fenil/-l,2,3,6- ■tetrahidro-l-/fenil-metil/-piridinhez (46. köztitermék) jutunk. 12. példa 8 tömegrész 3-/3-metil-fenil/-l-/fenil-metil/-3-pirrolidinol-hidrogén-klorid és 150 tömegrész 6 n sósavoldat elegyét 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, mqd bepároljuk. 7,2 tömegrész (100%) 2,3-dihidro4- /3-metŰ-fenil/-l-/fenil-metil/-lH-pirroí—hidrogén-kloridot (47. köztitermék) kapunk maradékként. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: l,2,3,6-tetrahidro-S-/3-metil-fenil/-l-/fenil-metil/-piridin (48. köztitermék), mint maradék és 5-/3-fluor-fenil/-l ,2,3,6-tetrahidro-l-/fenil-metil/-piri-' din-hidrogén-klorid (49. köztitermék). 13. példa 13 tömegrész 3-/3-klór-fenil/-l-/feni]-metil/-3-piperidinol 270 tömegrész metil-benzollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 10,9 tömegrész klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk. Ezután az elegyet egy éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel, végül sósavoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 7 tömegrész (58%) 3-/3-klór-fenil/-3-hidroxi-piperídin-l-karbonsav-etil-észtert (50. kőztitermék) kapunk, maradékként. 14. példa 11,8 tömegrész N-/2,3-dimetil-fenil/-l-/fenil-metil/-3-piperidinamin és 120 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort Hyflo-szÜrőn leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 99 : 1 - 95 : 5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst le desztilláljuk. A maradékot 2-propanolban és 2-propanonban etándisavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk 7 tömegrész (79,5%) N-/2,3-dlmetil-fenÜ/-3-piperidinamin-etándisavas sót ( 1 • 1) (51. kőztitermék) kapunk, olvadáspontja: 161,6°C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi közti termékeket is: 198 010 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
