198010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású piridazinaminok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tart gyógyászati készítmények előállítására
1 2 szubs/tituált fenilcsopurt, vagy naftilcsoport, piri dil-, pirimidinil-, (1-4 s/cnatomos)-alko.xi-karbonil csoport, a gyűrűben adott esetben egy 1-4 szétiato mos alkílesoporttal szubs/tituált fenil- (1-5 szénatomosjalkil-, difeniI-(l-4 szénatomos)a!kii-, vagy kinolinilcsoport, vagy A jelentése (c) általános képletű kétértékű csoport, és az utóbbi képletben Rs jelen tése hidrogénatom, adott esetben 1-5 szénatomosai élcsoporttal, halogénatómmal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono vagy diszubsztituált fenilcsoport, a gyűrűben ártott esetben 1-4 szénatomos alkílesoporttal, halogén atommal vagy trifluor-metil-esoporttal mono vagy diszubs/.titua'lt fenil-amino-csoport, amino-, adott esetben egy 14 szénatomos alkilcsoporttal szubs/tituált fenilcsoporttal és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal diszubs/tituált amino- vagy hidroxilcso port, és R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, lialogénatommal, trifluor-metil-esoporttal vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubs/tituált lénilcsopoit, tienil- vagy' naftilcsoport, trifliior-metil-fenil-karbonil-, (mono-halogén-fenil-karbonilj-( 14 szénatomos alkílj-csoport vagy' indolilcsoport, vagy A jelentése (d) általános képletíí csoport. F.lőnyösebbek azok az új (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése az előnyös vegyületekre fentebb megadott és R‘ és R3 jelentése hidrogénatom. Még előnyösebbek azok az új (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, R2, cs R3 jelentése az előnyösebb vegyületekre fentebb megadott, és amelyekben az A jelentésére megadott (b-1) általános képletben m értéke 2 vagy 3, és n értéke 2, a (c) általános képletben m értéke 1 vagy 2 és n értéke 2, és a (d) általános képletben m értéke 1 vagy 2 és n értéke 2. Különösen előnyösek azok az új (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R", R3, A, m és n jelentése a még előnyösebb vegyületekre fentebb megadott, és amelyekben R1 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, adott esetben egy vagy két 14 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egy halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubs/tituált fenoxicsoport, 14 szénatomos alkil-tio-, fenil-tio-, vagy cianocsoport. Még különösebben előnyösek azok az ríj (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3, R3, A, m és n jelentése a mée előnyösebb vegyületekre fentebb megadott, és Rr jelentése halogénatom. Legelőnyösebb vegyületek a 3-bróm-6-(4-/3- -tnetoxi-fcnil/-l-piperazinil)-piridazin, a 3-klór-6-(3,6- -dihidro4-/3-metiI-fcnil/-l/211/-piridinil)-piridazin, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetében több aszimmetriacentrum lehet. Az (1) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit a szokásosnál használt elválasztási műveletek segítségével állíthatjuk elő. A sztereokémiái izomereket például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással választhatjuk szét, míg az enantiomereket optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik szelektív kristályosításával különíthetjük el egymástól. A tiszta sztcrcoiz.omcr formákat a találmány szerint ügy állítjuk elő, hogy az előállítás során a megfelelő, sztereokémiáikig tiszta kiindulási anyagot használjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről a korit' tozás szándéka nélkül az alábbi példák segítségéwl kívánjuk ismertetni. A. Köztitermékek előállítása 1 példa 221 tömegrész 4-fluur-fenil ucetonitril, 700 tömegrész 30/í-os nátrium-metoxid-oldat és 900 tömegnsz dimetil-ben/ol elegyet 5 percen át keveijük, majd az elegyhez 309 lömegrész 2 propénsav-metil-észter^csepegtetünk (exoterm reakció, a hömérsék- 1 t 65 C-ra emelkedik), I /után az elegyet keverés közben egy éjszakán át viss/afolyató hűtő alatt f uraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, míg a belső hőmérséklet eléri a 110 Col. Az. elegyhez lehűlés i tán 1000 iőmegrész 6 n sósavoldatot csepegtetünk, majd keverés közben 5 percen át visszafolyató hűtő : lati forraljuk 11 ülés közben a fázisok szétválnak. A szerves fázist szárítjuk, vűrjúk és bepároljuk. A maradékot 500 tömegrész ecetsavval, 500 tőmegicsz vízzel és 500 tömegrész sósavoldattal keverés I.őzben 4 órán át visszafolyató hűtő: alatl forraljuk, l ehűlés után a terméket triklór metánnal extrahál pik. Az extiaktumot vízzel, híg nátrium-hidroxid üdattal, majd ismét vízzel mossuk, semleges pH i léréséig, szárítjuk, szűrj ük és bepároljuk. A maradékot 2-propanoIból kristályosítjuk. 134,5 tömegicsz 1 (4 lliior-fenil) 4 oxo ciklohexánkarbonitrilt (l. Iröztitermék ), kapunk, olvadáspontja' R| ,8 ('. 2. példa 17,6 tömegrész I (fenil metilbpiperazin, 8,4 tönegrész 4-fluor benzoesav-etil észter és 45 tömegrész N,N-dimctil-aceíamid elegyet keverés közben 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciólegyet lehűtjük és 500 tömegrész vízbe öntjük. A Termeket benzollal háromszor extraháljuk. Az. egyeátett extraktumokat bő vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük és be pároljuk. A maradékot hexánnal keverjük. A terméket leszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 12,5 tömegrész i 7 7',") 4(4/ fenil-met il/-l -piperazinil )-benzncsav-etilés/tert (2 kö/titermék ) kapunk. 3. példa 14 tömegrész 4-/metil-amino/-pipcridin-1 -karbonsav-etil-és/ter, 13 tömegrész i'3-kiór-l propenil/-benzol, 26,5 tömegrész nátrium-karbonát és 240 tömegrész. 4 metil-2-pentanon elegyet víz-elválasztó alkalmazása mellett egy hétvégen át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és hcpároljuk. A maradékot 2-propanolbati és 2-propanonban ctándisavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 23,4 tömegrész (F:)4-(metil-/3-fenil-2-propenil/-amino)-piperidin-l -karbonsav-etil-észter-etán-disavsót (3. köztitermek) kapunk, olvadáspontja: 160,2 C. 4. példa 19 tömegrész l-/fenil-mctil/4-piperidinol, 15,2 tömegrész N,N-dietil-etánamin és 180 tömegrész metil-bcnzol kevert elegyéhez lassan ho/záesepegtetünk 14 tömegrész ben/oil-kloridot. A reakcióelegyet toüH 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
