198009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 4-amino-3-hidroxi-butironitrilek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képlett! 4-amino-3-hidroxi-butironitrilek előállítására, mely vegyületek a T/46304. számú, 1988. 10. 28-án közzétett magyar leírás szerinti, 3-pirrolidin-vegyületek előállítására vonatkozó új eljárásnál intermedierként felhasználhatók. Az (1) általános képletű vegyületek reduktív ciklizádójával az adott esetben 1,2,3, és 4-helyen szubsztituált 3-pirrolidinol-származékok állíthatókelő. A 4-amino-3-hidroxi-butironitril ismert vegyidet, amelyet Jung. M.E. (J. Amer. Chem. Soc, 102. 6304 /1980/) írt le. Ennek a vegyületnek a karbonátja intermedier az tt-amino-0-hidroxi-vajsav előállításában (JAP. 16504 1661 C.A. 66,18309 u). A 913.856. számú angol szabadalmi leírás (C.A. 59 1787) 4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-hidroxi-butironitril előállítását ismerteti 4-(N-metil-N-fenil)-3-hidroxi-butil-kloridból és nátrium-cianidból, etanolban. Az N,N-dietil-amino-3-hidroxi-butironitrilnek nagy molekulatömegű terápiás szerek előállításában való felhasználását írják le a következő irodalomban: lowa State Coll. J. Sei. 21, 41—45 (1946), C.A. 41,3044b. A találmány tárgya tehát eljárás új (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására. Az (1) általános képletben R jelentése 1 -A szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport. Az eljárás első fázisában a vegyületek savaddíciós só formában vannak jelen az oldatban. Az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik a (11) és (111) általános képletű vegyületek. A (11) általános képletű vegyületek prekurzorai a találmány szerinti eljárásban az új, (111) általános képletű vegyületek, azok savaddíciós sói, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók olyan (111) általános képletű vegyületekből is, ahol Z jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttól eltérő amin-védőcsoport, ez az eljárási lépés azonban az oltalmi körön kívül esik. A találmány szerinti eljárásban Z jelentésében szereplő fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport is egy amin-védőcsoport. Az „(1-4 szénatomos-alkil)-csoport” egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, sec-butil- vagy terc-butil-csoportot jelenthet. A „reakcióképes lehasadó csoport” kifejezés valamely általánosan ismert csoportot, így például halogénatomot, -o-tozil- vagy o-mezil-csoportot jelent, amely csoport alkalmas arra, hogy fém-cianid reagensekkel reagálva ciano-csoportot vigyünk be a vegyületbe, Az amin-védőcsoport kifejezés olyan gyököt jelent, amely Ideiglenesen megelőzi, hogy egy amin funkció nem kívánt reakcióba lépjen a hidrogénnel. Ezek a védőcsoportok egy következő lépésben ismert módon eltávolíthatók. Ilyen, megfelelő védelmet biztosító és jól eltávolítható csoport például a fenil-metil- (csontszenes palládium katalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítható el), vagy az a-metil-benzíl (csontszenes palládium katalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítható el). A primer és szekunder amlnok védésére használt védőcsoportokkal, ezek eltávolításával az alábbi irodalom foglalkozik: „Protective Groups in Organic Chemistry by J. F. W. McDmie, publ. Plenum Press London, New York (1973),43-74. oldalak”. Megfelelő amin-védőcsoport például az olyan fenilcsoport, mely egy nem-reagáló gyökkel lehet szubsztituálva. A védőcsoport eltávolítása az előbb leírtak szerint, valamilyen megfelelő szerrel történhet. Az irodalomban ismertetett ,nem-reagáló sav” kifejezés olyan savat jelent, amely nem mérgezi a katalizátort az eljárásban használt 3-10 pH tartományban. A „sav tartalmú oldat” olyan savat jelent, amelyet az oldathoz tetszőleges módon, például oldat, gáz, vagy savaddíciós só formájában adunk az oldathoz. Az (I), (11) és (III) általános képletű vegyületek királis centrummal rendelkeznek, mely ezesetben a hidroxil-csoportot viselő szénatom. A (II) és (111) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti, ahol X jelentése bármilyen reakcióképes lehasadó csoport, így például halogénatom, -o-tozilvagy -o-mezil-csoport, Z jelentése fenil-alkil-csoport. Az általános képletekben R jelentése az (1) általános képletnél megadott, az M*CN' általános képlet valamilyen fémcianidot jelent. \z 1. reakdóvázlat epoxid kiindulási anyagai kereskedelemben forgalmazott anyagok, de ismert módokon elő is állíthatjuk őket. Különösen sokoldalú módszer a következő: valamely megfelelő allilalkoholt epoxidálunk titán-tetraizopropoxid jelenlétében (The Merck Index 10 th. Ed /1983/, p. ONR-83), majd a hidroxil-csoport hidrogénjét tozil-csoporttal helyettesítjük. Kívánt esetben a kapott o-tozil-csoportot halogénatommal helyettesíthetjük, a vegyületet valamilyen alkáli-fém halogénsóval reagáltatva. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 4 (N-metil -N-benzil -amino)-3 -hi droxi-butjronltril 79 ml (1,0 mól) epiklórhidriri 200 ml száraz etanolban készült kevert, lehűtött oldatához 133 ml (1,0 mól) N-(metil)-benzil-amint adunk, miközben a reakcióelegyet 3 °C-on tartjuk. A beadagolási idő 18 perc. A reakdóelegy hőmérsékletét hagyjuk felengedni 29 °C-ra, 2 óra alatt, majd 37 °C-ra melegítjük. Proton NMR analízis azt jelzi, hogy körülbelül 10%-nyi N-metil-benzilamin elreagálatlan. A reakdóelegyhez további 7,9 ml (0,1 mól) epiklórhidrint adunk és a hőmérsékletet gyorsan 37 °C-ra emeljük. Egy órával később 65 g (1,3 mól) nátrium-danidot adunk hozzá 150 ml vízben 2 perc alatt, 32 °C-on. A reakdóelegyet egy éjszakán át melegítés vagy hűtés nélkül keverjük. Ezt követően a reakdóelegyet 1 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd koncentráljuk. A koncentrátumot metilén-kloriddal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egyszer mossuk nátrium-klorid-oldaf al. A vizes fázist újabb adag etilén-kloriddal extraháljuk, majd elvetjük. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 224,9 g sötétbarna olajat kapunk. Proton NMR alapján az látszik, hogy főként a cím szerinti vegyület van jelen némi oldószer kíséretében. 198.009 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
