198003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal vagy fenil csoporttal helyettesített karboxi-alkénsav származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új karboxi-alkénsavak, cisz- és transz-izometjeik, valamint savaddiciós sóik előállítására. A képletben R fenil-, 2-tienil- vagy 4-tiazolilcsoport vagy 2-amino-4-tiazolil-, 5-amino-, l,2,4-tiadiazol-3-il- vagy 3-amino-5-izoxazolil-csoport, amelyek az aminocsoporton formil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, klór-acetil- vagy trifenil-metilcsoporttal védettek lehetnek, R1 hidrogén- vagy halogénatom, R2 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű alkiléncsoport, vagy ha R fenilcsoporttól eltérő, egyes kötés is lehet, R3 hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport és R4 hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, triklór-etil-csoport, difenil-metilcsoport, adott esetben 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(14 szénatomos alkilj-csoport. Az (I) általános képletű karboxi-alkénsavak értékes közbülső vegyületek antibakteriális hatású (karboxi-alkenoil)-amino-cefem-karbonsav-származékok előállítására (T/36 129 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés). Az (I) általános képletben R előnyösen 2-amino-4-tiazoliI-csoport, és az aminocsoport benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, formil-, klór-acetil- vagy trifenil-metil-csoporttal lehet védve, R1 előnyösen hidrogénatom, R2 előnyösen 1-3 szénatomos, adott esetben elágazó alkiléncsoport. elsősorban metiléncsoport. Az (I) általános képletben R és R2 jelentésében megadott megszorítással kizárt fenil-maleinsavat a Chem. Abstr. 100, 174 753 W (1984) referátum ismerteti. A kettőskötés következtében a vegyületek geometriai izomerek alakjában is elfordulhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására több eljárás alkalmas. a) Az egyik eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyülő tét - R és R4 a fenti jelentésűek, kivéve az R* hidrogénatom jelentést — egy (111) általános képletű alkilidén-foszforánnal - R1, R2 és R3 a fenti jelentésű és Ar arilcsoport - a Wittig reakció körülményei között reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben 30 és 130 C között, előnyösen 50-120°C-on végezhetjük. A reakcióidő a kiindulási anyagok reakcióképességétől függően 10 perctől 10 óráig terjed. b) Egy további eljárás szerint — ha R2 alkiléncsoport - egy (IV) általános képletű vegyületet - R és RH a fenti jelentésű - vagy enolját vagy acetálját egy (V) általános képletű alldlidén-triaril-foszforáinnal - Ar és R3 a fenti jelentésűek R20 egyeskötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport - szintén a Wittig reakció körülmények között reagáltatunk. A reakciót 30-130°C-on, előnyösen 50-120°C- on közömbös oldószerben végezhetjük. A reakcióidő 10 perctől 10 óráig terjed. A reakció során nem konjugált észter képződik, amelynek kettős kötése spontán migrációval szolgáltatja a kívánt konjugált észtert. Egy további módszer szerint egy (VI) általános képletű karbonsavésztert adott esetben N-védett (VII) általános képletű tiokarbamiddal reagáltatunk. A képletekben R1, R2 R3 és R4 a fenti jelentésű, Hal halogénatom és R21 hidrogénatom vagy aminovédőcsoport. Utóbbi eljárással olyan (I) általános képletű vegyület állítható elő, amelynek képletében R adott esetben védett amino-tiazolilcsoport azaz (VIII) általános képletű vegyület. A gyűrűzárási reakciót 30—90°C-on célszerűen alkoholban való melegítéssel végezzük. A reakcióidő általában 1-5 óra. Ha (I) általános képletű mono- vagy dikarbonsavat kívánunk előállítani, akkor a fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületről, amelynek képletében R4, vagy R3 és R4 hidrogénatomtól eltérő, azaz karboxil-védőcsoport, a védőcsoportok szokásos módszerekkel, például savval, bázissal, Lewis savval és kation-megkötővel, katalitikus hidrogénezéssel vagy más ismert módszerrel eltávolítjuk. Hasonlóképpen ha R jelentésében szabad aminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoportot kívánunk előállítani, akkor az aminocsoportot védő csoportot, például a (VIII) általános képletű vegyületben az R21 jelű csoportot szokásos módszerekkel eltávolíthatjuk. Az eltávolítást a már korábban ismertetett szokásos módszerekkel végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek - ha R aminocsoportot tartalmaz - szervetlen és szerves savakkal savaddiciós sókat képezhetnek. A találmány szerinti eljárásokban oldószerként szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek, ketonok, észterek, nitro-szénhidrogének, nitrilek, amidok, szulfoxidok, karbonsavak, szerves bázisok és alkoholok, víz és ezek elegyen használhatók. Az eljárásokkal kapott termékeket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el, és szükség esetén tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomeijeit ismert módszerekkel, például kromatografálássál választhatjuk szét az egyes izomerekre. Ugyan a gyógyászatilag hatásos cefem-származékok előállításához mindkét izomer egyformán alkalmas, hatásosabbnak bizonyultak a cisz-izomerek. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak cefém-származékok 7-helyzetű aminocsoportjának acilezésére. A találmány szerinti eljárás szemléltetésére a következő példák szolgálnak. A példákban a rész tömegrészt jelent. A táblázatban használt rövidítések jelentése: bp. = bomláspont, BOC = terc-butoxi-karbonil-, Bzl = benzil-, Cbz = benziloxi-karbonil-, Me = metil-, op. ■ olvadáspont, pH = fenil-, PMB = p-metoxi-benzil, 1. példa 4-/Benziloxi-karbpnil/-2- \ 2-(/benzÜoxi-karbonil/-amino)4-tiazolilj -2-buténsav előállítása 1) 2- )2-(/BenziIoxi-karbonil/-amino)4-tiazolilf -2- -formil-ecetsav-/difenil-metil/-észter és 1,3 ekvivalens /benziloxi-karbonil/-metilidén-trifenil-foszforán 8 rész dioxánnal vagy toluollal készült oldatát 80- 120°C-on 1-6 óra hosszat keverjük. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tifiztítva 4-/benziloxl-karbonil/-2- [2-(/benziIoxi-karbonil/-amino)4-tiazolil} -2-198 003 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
