198002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.002 •vegyületet tartalmazó tápot kapnak. B) A tumorokra kifejtett hatást továbbá patkányon transzplantálható kondroszarkómán határozzuk 5 meg. A donor-állat szilárd tumorját finoman eloszlatjuk és foszfát-puffer és nátriunvklorid-oldat elegyében szuszpendáljuk. 0,5 ml 30%-os tumor-pépet albinopatkányokba szubkután úton transzplantálunk. A transzplantált patkányokat 8-8 állatból álló . _ csoportokba osztjuk. A teszt-vegyületet arachisolaj- '^ ban szuszpendáljuk és 24 napion át hetente ötször gyomorszonda segítségével orálisan beadjuk. A tumorokat a 24. napon kivágjuk és lemérjük. Az eredményeket az alábbi módon kiszámított C/T hányados segítségével fejezzük ki: ^ g C/T= k°ntr°ll-állatok átlagos tumorsúlya kezelt állatok átlagos tumorsúlya C) Az antimetaplasztikus hatást patkányon az alábbi módszerrel is meghatározhatjuk. Kb. 100 g 20 testsúlyú nőstény lloltzniann-patkányok petefészkét 8 napos hozzászoktatási idő után tiogenál-narkózisban kiirtjuk és az állatokat további 14 nap elteltével vonjuk be a kísérletbe. Az állatokat kettesével ketrecbe helyezzük; az állatok kb. 2000 nemzetközi egység analitikailag meghatározott A-vitamint tartalmazó tápot kapnak. A teszt-vegyülct orális beadása előtt az. állatokat hat egymás után következő napon naponta 1 pg ösztradiol-benzoát és 250 pg tesztoszeron-propionát 0,1 ml szezámolajjal képezett oldatával szubkutáns úton kezeljük. A parenterális hormon-adagolás a vaginális tartományban tiszta lepényes-stádium gyors kialakulásához - azaz szkvamőjtus metaplázis - gyors kialakulásához vezet. A teszt-vegyület orális beadása után 2 nappal a reakcióeredményt a vaginahámszöveten újra leolvassuk. Az átlagos hatásos dózis kiszámításához Behrens és Karber felületi módszerét alkalmazzuk. Az A)—C) teszt során az (1) általános képletű vegyülettel — azaz p-[(E)-2 (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8- -tetrametil-2-naftil)-propeni!|-fenollal — kapott eredményeket az alábbi 1-111. táblázatban foglaljuk össze. L táblázat A) Kémiailag indukált emlőtumor megelőzése Dózis Tumoros Tumorok átlagos száma Átlagos tu mórt ér[mg/kg] patkányok pro patkány (a kontroll fogat pro patkány p.O. (%) %-ában) (a kontroll %-ában) 30 68 52,4 72,6 90 35 14,1 3,9 M. táblázat B) Transzplantálható kondroszarkómára kifejtett hatás, patkányon Dózis Kezeletlen kontroli-állatok és kezelt állatok [mg/kg] tumorsúlyának hányadosa p.O. [C/TJ 120 3,8 111. t áblázat C) Antimetaplasztikus hatás patkányon Teszt-vegy ület Relatív aktivitás All-transz-retinsav 1 (1) képletű vegyidet 0,9! Az (1) általános képletű vegyüietek jó- és rosszindulatú neoplázisok, pre-rosszindulatú léziók helyi és szisztémás kezelésére, valamint a fentnevezett hatások 55 szisztémás és helyi úton történő megelőzésére alkalmazhatók. Az (!) általános képletű vegyüietek továbbá akne, pszoriazis és más, erős vagy patalogikusan megváltozott szaruképződéssel járó dermatózisok, továbbá gyulladásos és allergiás dermatológiai sérülések helyi 60 és szisztémás kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk^ szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületeket továbbá gyulladásos vagy degeneratív, illetve metaplasztikus változásokkal járó nyálkahártyamegbetegedések gyógyítására használhatjuk. Az (1) általános képletű vegyüietek — ismert retinoidokkal összehasonlítva - különösen csekély toxidtásukkal, illetve jó elviselhetőségükkel tűnnek ki. 3
