198002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban enterálisan, parenterálisan vagy helyi úton alkalmazhatjuk. Enterális adagolásra pl. tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok vagy kúpok alkalmazhatók. A parenterális adagolás céljaira pl. infúziós vagy injekciós oldatok felelnek meg. A készítmények dózisa az alkalmazás módjától és jellegétől függ és a beteg szükségleteinek megfelelően változtatható. Felnőtteken a napi dózis általában kb. 0,1-50 mg/kg, előnyösen 1 —15 mg/kg. A készítmények egy vagy több dózisban adagolhatok. Előnyösen adagolhatunk kb. 5-200 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat. A gyógyászati készítmények inert vagy farmakodinamiás hatással rendelkező adalékokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy szemcsés készítmények többfajta kötő-, hordozó-, töltő- vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril vízzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyag mellett hordozó- vagy sűrítőanyagot tartalmazhatnak. A készítmények továbbá ízjavító adalékokat, valamint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítövagy emulgeálószereket tartalmazhatnak, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékokat is tartalmazhatnak. A fentiekben tárgyalt hordozó- és hígítóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, poh(alki!én-glikol)-ok stb.) alkalmazhatók. E célra természetesen csak nem-toxikus hordozóanyagok felelnek meg. Helyi alkalmazásra célszerűen kenőcsöket, tinktúrákat, krémeket, oldatokat, öblítőfolyadékokat, sprayeket, szuszpenziókat stb. alkalmazhatunk. A helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot nem-toxikus inert, helyi adagolásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. A helyi alkalmazásra célszerűen kb. 0,1-5%, előnyösen 0,3—2% hatóanyagtartalmú oldatokat vagy kb. 0,1—5%-os, előnyösen kb. 0,3-2%-os kenőcsöket vagy krémeket használhatunk. A készítményekhez továbbá adott esetben antioxidánst (pl. tokoferolt, N-metil-7-tokoferamint, butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt stb.) is adhatunk: Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az 1. példa nem tartozik a találmány körébe. 1. példa 82,3 g p-[2-{5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- -naftil)-l-propenil]-fenil-acetátot 2 liter etanolban szuszpendálunk és 130 g kálium-hidroxid 600 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióclegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jéghűtés közben híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot hexán és etil-acetát clegyéből átkristályosítjuk. 66 g p-[(E)-2- -(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenilj-fenolt kapunk. Op.: 140-142 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 360 g [1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- -naftil)-etil]-trifenil-foszfónium-bromidot 500 ml tetralúdrofuránban szuszpendálunk és 0 °C-on 410 ml n-butil-lítiummal (1,6 mólos hexános oldat) elegyítünk. Egy órás, 0 °C-on végzett keverés után 94,5 g 4-acetoxi-benzaldehid és 300 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük be szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 liter 6:4 arányú metanol-víz elegybe öntjük és hexánnal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen átszűrjük, 9:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel eluáljuk és hexánból kristályosítjuk. 83 g p-[2- -(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-E -propenilj-fenil-acetátot kapunk, 114-116 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon m (2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propenilj-fenil-acetát hidrolízisével m-{(E)-2-(5,6,7,8- -tetrahidro-5,5,8,8-ietrametil-2-naftil)-l-propenil]-fenolt állítunk elő. Op.: 91 -93 °C. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon o-[2-(5,6,7,8-tctrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l - -propenilj-fenil-acctát hidrolízisével o-[(E)-2-(5,6,7,8- -tetrahidro-S,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l -propenil]-fenolt állítunk elő. Op.: 97-99 °C. Az alábbi példákban az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 4. példa Az alábbi összetételű keményzselatinkapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség mg/kapszula 175% (1) általános képletű vegyületet tartalmazó porlasztvaszárított por 200 2. Nátrium-dioktilszulfoszukcinát 0,2 3. Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,8 4. Mikrokristályos cellulóz 86,0 5. Talkum 8,0 6. Magnézium-sztearát 1,0 Össztömeg: 300 A porlasztvaszárított port (ez hatóanyag-, zselatin és mikrokristályos cellulózalapú, 1 ju átlagos szemcsenagyságú por; önkorrelációs spektroszkópiával mérve), a nátrium-karboxi-metil-cellulóz és nátrium-dioktilszulfoszukcinát vizes oldatával nedvesítjük és öszszegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk, szitáljuk és a kapott keveréket a mikrokristályos cellulózzal, talkummal és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott port 0 nagyságú kapszulákba töltjük. 198.002 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
