197993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű (transzdermális fluxust fokozó) gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 107.903 7 A/ A/.one sűrűsége 25 °C-on 0,91 2 g/ml, Így az Azone-oldatok 0,46%-osak (tömeg per térfogat). A glipizid in vitro transzportja szőrmentes egérbőrön keresztül 30,8 —101,4 ing/nap/30 cm2 tartományban van. A hatóanyag koncentrációjának emelése nem vezet szükségszerűen a fluxus fokozódásához. A legnagyobb fluxus 0,5% Azone-t (térfogat per térfogat) tartalmazó 30% etanolban következik be. Bár a hatóanyag koncentrációja e vehikulumban csak fele az 55%etanol vehikulum hatóanyagkoncentrációjának, a traszport sebessége körülbelül 3,5-szer nagyobb. Hasonló viselkedést figyeltünk meg az 1. példában amlodipinnel. 9. példa Oldat-készítményeket állítunk elő az alábbiak szerint: A. Olajsav 0,25 g, vagy Azone 0,50 g Amlodipin-benzolszulfonát 1,0 g Etanol 30,0 ml Víz 100 ml-ig. NaOH-dal a pH-t 5,0-re állítjuk be. B. Olajsav 0,25 g vagy Azone 0,50 g Doxazosin-mezilát 0,90 g Etanol 30,0 ml Víz 100 ml-ig. NaOH-dal a pH-t 5,0-re állítjuk be. C. Olajsav 0,25 vagy Azone 0,50 g vagy cisz-11-oktadecénsav 0,75 g Piroxicam 1,0 g Etanol 40,0 ml Víz 100 ml-ig. D. Olajsav 0,25 g vagy Azone 0,50 g Glipizid 0,80 g Etanol 30,0 ml Víz 100 mg-ig. NaOH-dal a pH-t 9-re állítjuk be. E. cisz-9-tetradecénsav 2,0 g cisz-6-pentadecénsav 5,0 g cisz-6-hexadecénsav 1,5 g vagy cisz-9-hexadecénsav 0,1 g Hatóanyag 1,0-3,0 g Etanol 15-75 ml Víz 100 ml-ig. 10. példa Az alábbi készítmények a találmány szerinti gélkészítményekre példák. A. Olajsav 0,25 vagy Azone 0,50 g Carbopol 940 0,7 g (poliakrilsav polimer, Goodrich Co.) Benzil-alkohol 1,0 g Diizopropanol-amin 1,1 g Hidroxi-etil-cellulóz 0,4 g Piroxicam 1,0 g Etanol 30,0 ml Víz 100 ml-ig. A komponenseket összekeverjük, keveréssel diszpergáljuk (melegítés közben), majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. B. Olajsav 0,25 a vagy Azone 0,50 g Carbopol 940 0,7 g Benzil-alkohol 1,0 g Diizopropil-amin 1,1 g Hidroxi-etil-cellulóz 0,4 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Aíiilodipin-benzolszulfonát l ,0 g Etanol 35 ml V z I00 ml-ig. A komponenseket a fenti A. pont szerint kezeljük a kívánt gél előállítása céljából. Ha a fenti készítményben amlodipin-benzolszulfonát helyett 0,8 g glipizidet, 1,0 g ibuprofent, 3,0 g szalkilsavat vagy 0,9 g doxazosin-mezilátot használunk, hasonló módon kielégítő géleket kapunk. C. Áthatolást fokozó anyag2 0,01—5,0 g Carbopol 940 1,0 g Benzil-alkohol 1,0 g Diizopropil-amin 1,0 g Hidroxi-etil-cellulóz 0,5 g Etanol 15 — 75 ml Metil-szalicilát 10 g Víz 100 ml-ig. 2 Áthatolást fokozó vegyület például az olajsav, cisz-f-oktadecénsav, cisz-11-oktadecénsav, cisz-12-oktadecénsav, cisz-5-eikozénsav, cisz-9-eikozénsav, cisz-11-eikozénsav és cisz-14-eikozénsav, 1-decil-aza-cikloheptán-2-on, 1-djdecil-aza-cikloheptán-2-on és 1-létrádét il-aza-cikloheptán-2-on, cisz-9-oktadecenil-amin, cisz-11-oktadecenil-amin, cisz-14-eikozenil-amin, cisz-9-tetradecenil-alkohol, cisz-11 -oktadecenil-alkohol, etil-oleát, ctil-cisz-5-eikozenoát, metil-cisz-12-oktadecenoát, izpropil-cisz-9-hexadecenoát és n-butiI-cisz-9- -tetradecenoát. 11. példa A következő készítmények hidrofil kenőcsök, amelyek szintén a találmány szerinti készítmények közé tartoznak. A. Olajsav 0,25 g vagy Azone 0,50 g PEG40001 17,2 g Peg 400' 17,2 g Pitoxicam-4-(l -etoxi-kíirbonil-etiI)-karbonil-észter profarmakon 1,2 g Etanol 30 ml Víz 130 ml-ig. B. Olajsav 0,25 g Hatóanyag2 PEG 4000' PEG 400* Etanol Víz 100 ml-ig. 1-5 g 17.0 g 17.0 g 15-55 ml 'A PEG 400 kereskedésbeli poli(etilénglikol), melynek molekulatömege 380-420 A PEG 4000 kereskedésbeli poli(etiléngükol), melynek molekulatömege 3000-3700 2 A hatóanyag például metil-szalicilát, szalicilsav, ibuprofen, piroxicam, amlodipin-benzolszulfonát, doxazosin-mezilát és glipizid. 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű, emberen és állaton transzdermálisan alkalmazandó, farmakológiailag aktív vegyületet vagy profarmakonját, vizes alkoholos oldószert és áthatolást fokozó 60 szert tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, 10
