197992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lassú felszabadulású, növekedési hormont tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A t aid I many tárgya eljárás növekedési hormont tartalmazó, lassú felszabadulásit, parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A bioteehnológia és génsebészet területén bekövetke/ett nagyarányú fejlődés azt eredményezi, hogy biológiailag aktív makromolekulák, így például a növekedési hormonok, nagy mennyiségben állnak rendelkezésre, amit azt jelenti, hgoy adagolásuk nagyobb mértékben is gazdaságossá tehető. A növekedési hormon és/vagy más hasonló vegyülctek állatoknak való adagolása előnyösen fokozza a hús- és tejhozamot, fokozza a növekedés Ütemét, a táplálék-hasznosítást, az Izmok méretét, csökkenti a test-zsír mennyiségét és növeli a hús arányát a zsírhoz viszonyítva. Fz.cn előnyös hatások nyújtott hatású vagy lassú felszabaduljsú gyógyszerkészítmények naponta történő vagy meghatárott időintervallumon belül történő adagolásával érhetők el. A I93 f> 1 8 számú európai szabadalmi bejelentésben (1986. szeptember 10) növekedési hormont tartalmez.ó, lassú felszabaduláséi készítményt ismertetnek, amely a hatóanyagot nagymolekulájú szénhirátok vizes oldatában tartalmazza. A 81/227 590 számú japán szabadalmi bejelentés szerint (1985. október 11) szilikon elasztomér matrix-ba építik be a hatóanyagot a lassú felszabadulás biztosítására. A 61 236 729 számú japán közzétételi iratban nagymolekulájú, biológiai úton lebomlani képes anyagok vizes oldatában oldják a növekedési hormon hatóanyagot, majd fagyasztva-szárítás után a poranyagot olajban szuszpendálják. Ezen ismert megoldások közös hátránya, hogy az alkalmazott nagymolekulájú anyagok viszonylag drágák, előállításuk, tárolásuk, kezelésük nehézkes és a Készítmények előállítása sok esetben különleges berendezést igényel. A különböző kemoterápiás szerek adagolására a technika állása szerint igen előnyösek a víz-az olajbana vízben típusú cmulzók (W/O/W). Ezen hordozók alkalmazását például inzulin esetében mutatták he. A találmány célja injekciózható, lassú felszabadulású növekedési hormont és/vagy hasonló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény biztosítása, amely a belső vizes fázisban tartalmazza a növekedési hormont és/vagy a hasonló vegyületet, amely az olajfázisban van diszpergálva, amely fázis viszont egy külső vizes fázisban van emulgcálva. A találmány tárgya eljárás új, lassú felszabadulású, összetett viz-az olajban-a vízben típusú (W,/Ö/Wj) emulzió készítmény előállítására, amelynek belső W, vizes fázisa tartalmazza a növekedési hormont, növekedési faktort, szomatomedint vagy ezek biológiailag aktív l'ragmensét vagy származékát, O vízzel néni elegyedő folyékony vagy olajos fázisban diszpergálva, amely diszpergált fázis W2 külső vizes fázisban van diszpergálva. A találmány vonatkozik továbbá állattenyésztési eljárásra is, amely a találmány szerinti lassú felszabadulású, növekedési hormont, növekedési faktort, szomatmedint vagy ezek biológiailag aktív fragmensét vagy származékát tartalmazó gyógyszer készítmény adagolásával fokozza az említett hatóanyagok vérszintjét és ezzel növeli a hús- és tejhozaniot, a növekedés ütemét, az izmok méretét, fokozza a táplálékhasznosítást és/vagy csökkenti a test-zsír mennyiségét és növeli a hús arányát a zsírhoz viszonyítva. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények belső vizes fázisa (W,) 55 -99,7 t% vizet, 0,2 5 t% sót és pufferanyagot, 0,1 40 t% növekedési hormont, növekedési faktort, szomatomedint vagy ezek biológiailag aktív fragmensét vagy származékát, 0 40 t% többértékű alkoholt, glikolt vagy cukrot, 0-2 t% konzerválószert és/vagy stabilizátort tartalmaz 65 -98 t% gyógyászatiig elfogadható olajban vagy vízzel nem elegyedő folyadékban diszpergálva, amely még 2 -4 t% nemionos felületaktív anyagot, 0 -15 t% sűrítő anyagot, gélesítő anyagot vagy ezek keverékét is tartalmazza és, amely egy második vizes fázisban (W2) van diszpergálva, amely 38-98 t% vizet, 0,2-5 t% sót és/vagy pufferanyagot, 2-20 t% nemionos felületaktív anyagot, 0-15 t% sűrítő, gélesít o anyagot vagy ezek keverékét, 0-2 t% konzerválószert és/vagy stabilizátort, 0 60 t% poliolt, glikolt vagy cukrot tartalmaz. Az előnyös készítményekben a W|(Ö/Wj arány 1/1/1 és 1/3/8 között van. Az emulziókészítményekben a stabilizátorok, konzerválószerek, felületaktív anyagok, poliolok, cukrok, sűrítőanyagok, gélesítők, sók, pufferrek összmennyisége általában 10—25, előnyösen 14 25 t% a készítmény teljes súlyára viszonyítva. Ezen összetevők maximális stabilitást biztosítanak a készítménynek, beállítják a kívánt viszkozitás-értéket, szabályozzák a hatóanyag felszabadulását a belső vizes fázisból azáltal, hogy megfelelő koncentráció gradienst biztosítanak a belső W, és a külső W2 vizes fázis között. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott sók, illetve pufferek ismertek és például a következők lehetnek. 0,025 mól NaH2 PO„ H2 O, 0,025 mól Na2IIP04 és0,1 5 mól NaCl tartalmú foszfát-puffer (PBS, pH = 7,1) 0,025 mól Na2C03> 0,025 mól NaHCOj és 0,15 mól NaCl - tartalmú karbonát-puffer (CBS, pH = 9,4) valamint konyliasóoldat. Stabilizátorként előnyösen például a következőket alkalmazzuk: dehidroecetsav és sói, előnyösen nátrium-sói, szalicil-anilid, szorbonsav, bórsav, benzoesav és ezek sói, továbbá nátrium-nitrit vagy nátriumnitrát. Nem-ionos felületaktív anyagként például a következők alkalmazhatók: szorbitán oleátok és sztearátok, polietoxilezett szorbitán oleátok, etilén-oxid/propilén-oxid blokk kopolimetjei. A stabilizátorok mennyisége 2-20 t% megosztva az olajfázis és a külső fázis vizes fázis között. A találmány szerinti egyik előnyös készítmény 1 -10 t% szorbitán monooleátot, szorbitán trioleátot, szorbitán szekvioleátot, etoxilezett (5) szójaszterolt vagy szorbitán monosztearátot tartalmaz az olajos fázisban (O) együttesen 1,0 10 t% poli(etilén-oxi) (20) szorbitán-monoeleáttal vagy etilén-oxid/propilén-oxid blokk kopolimerrel a külső vizes fázisban (W2). A sűrítő- és gélesítő anyagok, szuszpendáló és tonicitást beállító anyagok, valamint cukrok lehetnek természetes vagy mesterséges eredetűek, és péládul a következő anyagok alkalmazhatók: alumínium-monosztearát, alumínium-disztearát, alumínium-trisztearát, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), nátrium-alginát, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, polietilénglikol, szerbit, mannit, glicem vagy laktóz. Az olaj fázisként például a következő gyógyászatiig és gyógyszerészetileg elfogadható anyagok használhatók; olajok, folyékony zsírok, vízzel nem-elegyedő alkoholok és glikolok vagy ezek keverékei. 97.99 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
