197987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ifoszfamid-liofilizátum előállítására
197987 könyv 9. kiadás, 1986, 161 —164 és DIN-szabványok 58 366 1. rész és 5. rész). Ezen túl az injekciós edényeknek, valamint a további segédanyagoknak, így a gumidugóknak és a peremes kupakoknak meg kell felelniük a DIN-szabványok 58 366, 2. és 3. rész, valamint az 58 367 1. rész szerinti követelményeknek. A liofilizálásra előkészített ifoszfamid oldatok oldatmennyisége az injekciós készítményeknek alkalmazott mindenkori edényekben (ampullákban) vagy más edényekben, például 1 ml. és 500 ml, előnyösen 1 ml és 250 ml, különösen 2 ml és 50 ml között van edényenként. Az edényeket mindig úgy kell méretezni, hogy a bennük lévő liofilizátumot később nagyobb mennyiségű folyadékban fel tudjuk oldani. Ezért olyan térfogatúaknak kell lenniük, hogy az elegendő legyen egy olyan felhasználásra kész végső oldat előállítására, amelynek térfogata mintegy 2-5- szöröse, előnyösen 2—4-szerese, különösen 2—2,5-szerese az eredetileg betöltött lioíilizátum oldatnak. Mint már említettük, minden ampullába, illetve minden üvegedénybe egység dózis ifosziamidot töltünk,amikor is az ifoszfamid menynyisége üvegedényre számítva például 100 mg és 10 g, előnyösen 200 mg és 5 g között van. Ezt követően az ilyen üvegedényben vagy ampullában lévő oldatot szokásos módon fagyasztva szárítjuk. Az is lehetséges azonban, hogy nagyobb mennyiségű ifoszfamidot, vagyis egy megfelelően nagyobb térfogatú ifoszfamid oldatot egy megfelelően nagyobb edényben liofilizálunk és ezt követően a kapott liofilizátumot megfelelően kisebb dózisokra szétosztjuk, illetve kiszereljük. A liofilizálást úgy végezzük, hogy az ampullákat vagy az üvegedényeket vagy más edényeket, amelyek az ifoszfamid-hexit oldatot tartalmazzák, közvetlenül egy tartótálcára vagy tálcákban egy tartótálcára helyezzük egy fagyasztva szárító kamrába. A kamra lezárása után az ampullákat, illetve az edényeket 0°C alatti hőmérsékletre lehűtjük, például —70°C és 0°C közötti hőmérsékletre, előnyösen —50°C és —30°C között, különösen —45°C és —35°C közötti hőmérsékletre. Mihelyt az oldatok teljesen megfagytak, a fagyasztva szárító kamrát fokozatosan evakuáljuk és a szárítást megkezdjük. Először a nem adszorptive kötött oldószert távolítjuk el, mégpedig —30°C és -j-40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C és -(-30oC, különösen -j-20°C és +30°C-on, mimellett a nyomást 10-3 és 6 mbar között, előnyösen 10-2 és 2 mbar, különösen 10_l és 1 mbar között állítjuk be. Az előbbiekben megadott hőmérsékletek, illetve hőmérséklettartományok esetén a tartótálca hőmérsékletéről van szó. A folyamatot emellett úgy szabályozzuk, hogy a tálcahőmérséklet fölött bevezetett hő teljesen szublimációs hőként legyen felhasználva, és a megfagyasztott, ifoszfamid-tartalmú oldat hőmérsékletre mindig az eutekti- 4 5 kus hőmérséklete alatt maradjon. A tartótálca mindenkor kívánatos hőmérsékletét például programkapcsolóval vagy számítógéppel programozhatjuk. Ennek a nem adszorptive kötött oldószernek az eltávolításához szükséges időtartam függ az egyes tárolóedények nagyságától és például mintegy 4 és 40 óra között van +25°C tálcahőmérséklet és 0,8 mbar nyomás esetén. Például ebben az összefüggésben utalunk a példában megadott időtartamokra. A nem adszorptive kötött víz teljes eltávolítása a következők szerint mutatkozik meg. Nem adszorptive kötött víz jég formájában van. Az úgynevezett nyomás emelkedés méréssel megállapítjuk, hogy ilyenfajta víz jelen van-e még a liofilizátumban. Ehhez elzárunk egy szelepet a szárítókamra és a kondenzátortér között, amely szelephez a vákuumszivattyú is csatlakozik. A jelenlévő jég ezután gyorsan szublimálna és a szárítókamrában nyomásnövekedést idézne elő. A nyomásnövekedés mérés esetén a kamrában lévő nyomás 15 perc után a kiindulási értékről, például 0,8 mbarról, legfeljebb 1 mbarra növekedhet. Egy nagyobb nyomásnövekedés azt jelentené, hogy a főszárítás még nem fejeződött be. A még jelenlévő maradék adszorptive kötött oldószert ezután utószárítással távolítjuk el. Ez például 3—12 órán keresztül tart 10-1—10-4 mbar vákuumban, különösen 3— 4 órán át 10-3—10~4 mbar vákuumban. A liofilizá lás akkor fejeződött be, ha a maradék nedvesség (K. Fischer szerint meghatározva) 1%, illetve 0,5% alatt van. Az utószárítást az adszorptive kötött víz eltávolítására különösen 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10°C és 35°C között, különösen 20°C és 30°C között és 10~4 és 10“' mbar közti nyomáson, előnyösen 10~3 és 10-2 mbar között, különösen 10~3 és 5X X10“3 mbar között végezzük, mimellett ez az utószárítás például 2—36 órát, előnyösen 6—24 órát, különösen 3—12 órát vesz igénybe. A fagyasztva szárítás befejezése után az edényeket lezárjuk. A találmány szerinti eljárás minden lépését steril körülmények között végezzük. Az injekciós üvegek lezárását ezután például a fagyasztva szárító kamrának száraz steril levegő vagy nitrogén bevezetésével normál nyomásra való levegőztetése után végezzük, különleges fagyasztva szárításra használt gumidugókkal, amelyek a dörzsölés elkerülésére és a csúszósság javítása céljából szilikonozva vannak. Példa Fagyasztva szárítás céljára a következő oldatot készítjük el: Ifoszfamid 100 mg D-mannit 70 mg Injekciós víz ad 1 ml Ennek az oldatnak sűrűsége 1,0563 g/ml -p6°C-on és 1,0527 g/ml -F20°C-on. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
