197987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ifoszfamid-liofilizátum előállítására
197987 zon töltésénél szokásos, nem tudtunk liofilizátumot nyerni. A találmány szerint például egy olyan vizes ifoszfamid oldatot liofilizálunk, amely 1 — 13 súly% ifoszíamidot, valamint egy súlyrész ifoszfamidra vonatkoztatva 0,1 —17 tömegrész hexitet tartalmaz. Az ifoszfamid megfelelő etanol-víz oldatát is alkalmazhatjuk vizes oldat helyett (egy ilyen oldat etanol részaránya legfeljebb 45 tömegszázalék, pl. 1 — 20% etanol). Ilyen esetekben lehetőleg előbb az etanolt vákuumban eltávolítjuk, mielőtt a maradék jeget szublimáljuk. Az etanol előzetes eltávolításának a körülményei például: a nyomás 5X10-1 mbar, a hőmérséklet —25°C-tól —5°C-ra emelkedik 10 órán belül, végül -|-220C-ra emeljük. Részleteiben ezek a körülmények az injekciós üvegben lévő, szárítandó termék különböző rétegvastagságaitól is függenek, és ennek megfelelően változtatandó!;. A hexit mennyisége ebben a vizes, illetve vizes-etanolos oldatban általában 1 —17 tömeg%, előnyösen 3—12 tömeg%, különösen 5—9 tömeg%. Ha a hexit mennyiségét egy súlyrész ifoszfamidra vonatkoztatjuk, akkor a hexitmennyiség 0,1 —17, előnyösen 0,1 — 2,5, különösen 0,6—0,8 tömegrész hexit 1 tömegrész ifoszfamidra vonatkoztatva. Hexitként számításba jönnek a következők: mannit, glucit, szorbit, így D-szorbit, dulcit, állít, altrit (például D- és L-altrit), idit (például D- és L-idit), ezeknek optikailag aktív formái (D-, illetve L-íormái) valamint a megfelelő racemátjaik. Különösen mannitot, úgymint D-mannitot, L-mannitot, DL-mannitot, szorbitot és/vagy dulcitot alkalmazunk, és ezek közül előnyösen D-mannitot. Hexitként a nevezett hexitek elegyeit is alkalmazhatjuk, például mannit és szorbit és/vagy dulcit elegyeit. Mivel a dulcit kevésbé vízoldható mint például a mannit, a vizes oldatban a dulcitmennyiség nem haladhatja meg a 3 tömegszázalékot. A mannit és a szorbit ezzel szemben minden arányban elegyíthető. A hexit mellet még más, szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat is adagolhatunk, úgymint például glicint, laktózt, polivinil-pirrolidont, glükózt, fruktózt, albumint és ekvivalens vázképző anyagokat. Az ilyen anyagok összmennyisége abban az oldatban, amelyet fagyasztva szárítunk, például 0—16,9 tömegrész, például 0,1—7 tömegrész egy tömegrész ifoszfamidra vonatkoztatva. A kész liofilizátumban ezeknek a segédanyagoknak az összmennyisége legfeljebb 16,9 tömegrész lehet egy tömegrész hexitre vonatkoztatva. Részleteiben ezeknek a segédanyagoknak a mennyiségét a jelenlévő hexitmennyiség szabja meg mégpedig úgy, hogy a hexit és az ilyen más segédanyagok összmennyisége a kész liofilizátumban legfeljebb 17 tömegrésznél ne legyen több 1 súlyrész ifoszfamidra vonatkoztatva. Ha a liofilizátumban csak 0,1 tömegrész hexit van, a többi segédanyag tehát legfeljebb 16,9 tömegrészben lehet jelen; ha például 3 8,5 tömegrész hexit van jelen, a többi segédanyag mennyisége például legfeljebb 8,5 tömegrész lehet egy tömegrész ifoszfamidra számítva. A fagyasztva szárításra kész oldat előállításához a szükséges vízmennyiség, illetve etanolos víz mennyiségének 70—83%-át, előnyösen 80%-át készítjük elő, és,az ifoszfamid és a mannit megfelelő mennyiségét egymás után (vagyis először az ifoszfamidot és ezt követően a mannitot) állandó keverés, illetve állandó mozgatás mellett feloldjuk. A teljes feloldódás után az oldatot a végtérfogatra feltöltjük, és a pH-értéket megmérjük. Ezen oldat pH-értékének például hígítás után 4 és 7 között kell lennie. Előnyösen egy 4%-os ifoszfamid oldatot állítunk elő. Az így kapott ifoszfamid oldatot ezután az erre a célra szokásos, csírákat át nem eresztő szűrőn át szűrve sterilizáljuk, és ezután az injekciós készítményre alkalmas edénybe töltjük. Az injekciós edénybe töltésig eltérő tárolási idő, beleszámítva az oldatkészítés idejét is, nem haladhatja meg a 3—4 órát, ha szobahőmérsékleten (18—22°C-on) dolgozunk. Ha az ezt követő fagyasztva szárítás még nem lehetséges azonnal, egy ilyen oldatot, adott esetben az injekciós edénybe töltés után, például még legfeljebb 36 órán át tárolhatunk alacsony hőmérsékleten, például —5°C és -f-10°C között, előnyösen +4°C és -f-6°C között, a fagyasztva szárítás megkezdése előtt. A találmány szerinti eljárás végrehajtására ezután az így kapott vizes ifoszfamid oldatot injekciós készítmények tárolására alkalmas edényekbe, például ampullákba vagy más üvegedényekbe betöltjük, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Sterilizálásra szokásos csíraszűrőt, pl. szokásos, kb. 0,2 pm pórusméretű baktériumszűrőt alkalmazunk. Az alkalmazott üvegedényeket, illetve ampullákat előzetesen a szokásos módon sterilizáljuk. Az alkalmazott hexitnek (előnyösen mannitnak, különösen D-mannitnak) meg kell felelni a Brit Pharmacopoeia 1980 szerinti követelményeknek. A felhasznált hexitnek a lehető legnagyobb mértékben pirogénmentesnek kell lennie (pirogén anyagok a lázat előidéző endotoxinok, amelyeket baktériumok képeznek). Ugyanez érvényes az alkalmazott ifoszfamidra. A pirogén anyagok eltávolítását, illetve elroncsolását szokásos módon végezzük (például a hatóanyag oldatát a starilszűrés előtt aktív szénnel kezeljük). Az alkalmazott, injekciós víznek ugyancsak sterilnek és pirogénmentesnek kell lennie, és meg kell felelnie a Német Gyógyszerkönyv 9. kiadása (1986) szerinti követelményeknek. Injekciós edényekként célszerűen olyanokat alkalmazunk, amelyek csőüvegből, illetve III hidrolitikus osztályú hutaüvegből készültek (például 10R, 30R és 50H) (ehhez lásd Német Gyógyszer-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
