197987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ifoszfamid-liofilizátum előállítására
197987 1 A találmány tárgya eljárás javított stabilitású ifoszfamid előállítására. Az ifoszfamid kémiai neve 3- (2-klór-etil)-2- (2-klór-etil-amino) -tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid, és az (I) képletnek felel meg. Az ifoszfamid a ciklofoszfamidhoz hasonlóan az oxazafoszforinok kémiai csoportjába tartozik, és terápiásán tumor megbetegedések kezelésére alkalmazzák. Az ifoszfamid fehér, kristályos por, olvadáspontja 48°C—51 °C, és erősen higroszkópos tulajdonságú. Az ifoszfamid már az olvadáspontja alatt zsugorodni kezd; ezért lehetőség szerint alacsony hőmérsékleten (szobahőmérsékleten vagy az alatt) kell tárolni. Ezen kívül a levegő nedvességével való érintkezést lehetőleg el kell kerülni. Az ifoszfamid kb. 10 tömeg%-ban oldódik vízben, vizes oldatokban azonban csak korlátozottan tartható el (legfeljebb 3—4 órán át 20°C—22°C-on, illetve 36 órán át 4°C— 6°C-on). Az ifoszfamidot kizárólag parenterálisan alkalmazzák. Az injekciósüvegek 200— 5000 mg ifoszfamidot tartalmaznak steril kristályos anyag formájában, amelyet alkalmazás előtt vízben injekciós célra feloldunk úgy, hogy a 4%-os koncentrációt ne lépjük túl. Ez az oldat alkalmas intravénás injekcióra. Intravénás rövid infúzióra az ifoszfamid oldatot 500 ml Ringer-oldatban vagy hasonló infúziós folyadékokban oldjuk fel. Az infúzió időtartama kb. 30 perc, esetleg 1—2 óra. 24 órás infúzió esetén az ifoszfamid oldatot például összesen 3 liter 5%-os dextróz-konyhasó-oldatban oldjuk fel. Az ifoszfamid az előállítás és a feldolgozás során sokféle problémát okoz. A sterilen kristályosított ifoszfamid előállításakor változó fizikai minőségű termék keletkezik. A különböző ömleszthetőség különösen az adagolási pontosságot befolyásolja nagy mértékben a letöltés során. Az ifoszfamid feldolgozását nehezíti továbbá higroszkópossága és alacsony olvadáspontja. Hosszabb tárolás esetén a steril kristályos termék szjnterelődik, és az oldódási sebesség csökken. Az ifoszfamid kezdődő szinterelődésével ugyancsak csökken a tisztán-oldhatósága és az oldat pH-értéke, egyidejű sárga elszíneződés mellett, terápiás alkalmazás ekkor már általában nem lehetséges. A találmány feladata ebből következően az, hogy az ifoszfamidot javított tulajdonságú formában, úgymint javított stabilitással, tárolhatósággal, adagolhatósággal és oldhatósággal előállítsuk, olyan formában, amely könnyebben alkalmazható, és különösen injektálható oldatok előállítására alkalmas. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ifoszfamid kezelése és tárolása folyamán fellépő eddigi hátrányok és nehézségek kiküszöbölhetők egy meghatározott ifoszfamid liofilizátum alkalmazásával. Különösen meglepő, 2 hogy a találmány szerinti ifoszfamid liofilizátumnak nagyobb a termostabilitása, mint az eddig alkalmazott szárazon letöltött ifoszfamidé. A szárazon töltött ifoszfamid 40°C-on már egy hónapos tárolási idő után megsötétedik; két hónap után az üveg tartalma szinterelődik és sárgásán elszíneződik. 55°C-os tárolási hőmérsékleten a szárazon töltött ifoszfamid már 4 napon belül megolvad. Ezzel szemben a találmány szerint előállított ifoszfamid liofilizátumnál az előbbiekben megadott tárolási körülmények között sem az ifoszfamid elszíneződése, sem konzisztenciájának változása nem figyelhető meg. ^ Az ifoszfamid liofilizátum oldódási sebessége is egyértelműen megnő a szárazon töltött ifoszfamidéval szemben. Míg a liofilizátum a tárolási időtartamtól függetlenül az oldószer hozzáadása után azonnal oldódik, a szárazon töltött terméket tartalmazó injekciós üvegeket az oldószer befecskendezése után 1/2—3 percig erősen rázni kell. Ha ekkor az oldódás nem megy végbe maradéktalanul, és ez fordul elő hoszabb ideig tárolt injekciós üvegek esetén, szükséges még, hogy az oldatot néhány percig állni hagyjuk. A preparátum alkalmazása a klinikumban ezáltal nehezebbé válik. Az ifoszfamid liofilizátum a sterilen kristályosított termékkel szemben még több éves tárolás után is optimális oldódási tulajdonságokat mutat. Ezen kívül a szárazon letöltött ifoszfamid (vagyis a tiszta kristályosított ifoszfamid) sokkal érzékenyebb a levegő nedvességtartalmával szemben, mint a liofilizátum. így a szárazon töltött ifoszfamid már 75%-os relatív légnedvesség tartalom alatt cseppfolyóssá válik, míg a liofilizátum maga 100%-os relatív légnedvesség tartalomnál bár nedvessé válik, megtartja azonban külső formáját. A sterilen kristályosított termék töltésénél továbbá jelentősen nagyobb mértékben lép fel partikuláris vagy mikrobiális szennyeződés veszélye, mint a liofilizátumnál. Az ifoszfamid liofilizátum előállításánál az oldat sterilszűrését ezzel szemben csak közvetlenül az injekciós üvegekbe való töltés előtt végezzük. Ezáltal a sterilen kristályosított termék töltésével szemben nagyobb a mikrobiológiai biztonság. A partikuláris szennyezések is, amelyek a szárazon töltött termék esetén alkalomadtán reklamáció alapjául szolgálnak, az oldat szűrésével nagyobb biztonsággal elkerülhetők. Az ifoszfamid liofilizálása nemcsak termékjavításhoz vezet, hanem az előállítási költségek szempontjából is kedvezőbb mint a sterilen kristályosított termék töltése. Megmutatkozott, hogy a találmány szerinti eljárás csak egy hexit, mint például mannit, alkalmazásával eredményez javított ifoszfamid liofilizátumot. Például konyhasó hozzáadásával, mint az más oxazafoszforinok szára-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
