197929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus dezprolin-vazopresszin vazopresszin-antagonista vegyületek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197929 A 3. példában leírtak szerint eljárva, de Pmp helyett ß- (S-benzil-merkapto-ß,ß-ciklotetrametilénj-propionsavat (Tmp) használva állítjuk elő a Tmp1-D-Tyr(Et)2-származékot. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a Pmp-D-Tyr- (Et) -Phe-Val-Asn-Cys-D-ArgNH peptidet is, amelynek fizikai állandói az alábbiak. Fizikai adatok: molekula összegképlete: C46H67N11O9S2 relatív móltömeg : 981,44 aminosav-analízis :Asp (1,00), Cys (0,4), Val (1,01), Tyr (0,62), Phe (1,09), Arg (1,12) Kromatográfiás adatok: Vékonyréteg-kromatográfia (TLC) eluens: butanol-ecetsav-víz-etil-acetát (1: :1:1:1) fy : 0,699; eluens: butanol-ecetsav-víz (4:1:5) (felső fázis) R/ : 0,49 Nagynyomású folyadékkromatográfia (0,1% TFA-acetonitril elegy) a) izokratikus elúció K’: 7,56 b) gradiens elúció K’:.18,ll Biológiai adatok: sertés Kb 4,4X109 mól/1 sertés Ki 1,2X10® mól/1 emberi Ki 4,0X10® mól/1 patkány ED300 27,6 mg/kg Gyors atomokkal való bombázás (FAB): (M+H)+ 982-nél (M—H)+ 980-nál. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a I---------------------------------------T Pmp-D-Tyr (Et)-Phe-Val-Asn-Cys-Lys - NH2 peptidet is, amelynek jellemzői az alábbiak. Fizikai adatok: molekula összegképlete: C46H67N909S2 relatív móltömeg : 953,432 aminosav-analízis : Asp (1,00), Cys (0,43), Val (0,98), Tyr (0,55), Phe (0,98), Lys (1,01) Kromatográfiás adatok: Vékonyréteg-kromatográfia (TLC) eluens: butanol-ecetsav-víz-etil-acetát (1: : 1:1: l) Rí : 0,634; eluens: butanol-ecetsav-víz (4:1:5) (felső fázis) Rf : 0,357 Nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC (0,1% TFA-acetonitril) a) izokratikus elücióK’: 3,93 b) gradiens elúció K’: 11,93 Biológiai adatok: sertés Ki 5,8X19® mól/1 emberi Ki 3,9X10® mól/1 ED300 (patkány) 6,5,6 és 64,7 17 Gyors atomokkal való bombázás (FAB): (M+H) + 954-nél (M—H)~ 952-nél. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a Pmp-D-Tyr (Et) -Phe-Val-Asn-Cys-ArgOH peptidet is, amelynek jellemzői az alábbiak. Fizikai adatok: molekula összegképlete: C46H66N,0OlflS2 relatív móltömeg : 982,5 aminosav-analízis : Asp (1,00), Cys (0,27),Val (0,95), Tyr (0,50), Phe (0,99), Arg (1,07) Kromatográfiás adatok: Vékonyréteg-kromatográfia (TLC) eluens: butanol-ecetsav-víz-etil-acetát (1: : 1:1 ■' 1) Rí : 0,6; eluens: butanol-ecetsav-víz (4:1:5) (felső fázis) Rí : 0,3 Nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) (0,1% TFA-acetonitril) a) izokratikus elúció K’: 5,97 b) gradiens elúció K’: 14,74 Gyors atomokkal való bombázás (FAB): (M+H)+ 983-náí (M—H)~ 981-nél. 11. példa Parenterális dózisegység készítmény előállítása A hatóanyagként 10 pg 2. példa szerint előállított ciklusos peptidet tartalmazó, injekciókészítésre alkalmas, steril, száraz por formájú készítményt az alábbiak szerint állítjuk elő: 10 pg peptid-amidot 1 ml, 20 mg mannitot tartalmazó vizes oldatban oldunk. Az oldatot steril körülmények között 2 ml-es ampullába szűrjük és liofilizáljuk. A porból intravénás vagy intramuszkuláris injekciósoldatot készíthetünk, melyet anti-ADH hatásmechanizmusra érzékeny ödémában szenvedő betegek kezelésére használhatunk. Az injekciót szükség esetén megismételhetjük, naponta 1—5 alkalommal, vagy folyamatos intravénás injekció formájában. A találmány szerinti eljárással előállított többi peptidből is hasonlóképpen készíthatünk gyógyszerkészítményeket, és azokat hasonlóképpen használhatjuk. Nazális dózisegység készítmény 30 g finomra őrölt, találmány szerinti eljárással előállított ciklusos peptidet — például az 5. példa szerinti peptidet — 75 mg benzil-alkohol és 1,395 g szuszpendálószer — például hosszabb szénláncú zsírsavak félszintetikus gliceridjei — elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 10 ml-es aeroszolos palackba helyezzük, melyet adagolószeleppel lezárunk és hajtóanyaggal feltöltünk. A palack 100 dózisegység hatóanyagot tartalmaz, melyet intranazálisan adagolunk naponta 1—6 alkalommal az ödémás betegeknek. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
