197929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus dezprolin-vazopresszin vazopresszin-antagonista vegyületek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 197929 20 Pmp-D-Tyr( Et)-Phe-Val-Asn-Cys - Arg-Gly-OH előállítása A Pmp(4-MeBzl)-D-Tyr(Et)-Phe-Val-Asn-Cys (4-MeBzl) - Arg (Tos) -Gly-OBzl-R képletű, védett peptid-gyanta köztiterméket Boc-Gly-OBzI-R-ből kiindulva, hét — védőcsoport eltávolításból, semlegesítésből és kapcsolásból álló — ciklusban szintetizáljuk. A Boc-Gly-OBzl-R kiindulási anyagot Boc-Gly-ből és klór-metilezett gyantából (1% keresztkötött S-DVB, 0,037—0,074 mm 1,0 m ekvivalens/g) állítjuk elő, céziumsó-eljárással, 0,58 mmól/g gyantaterhelést biztosítva. A védőcsoportokat vízmentes hidrogén-fluoridos kezeléssel lehasítjuk, oxidativ gyűrűzárást végzünk, majd fordított fázisú C,.g oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk a terméket, az eluálást 1% trifluor-ecetsavat tartalmazó 50%-o vizes acetonitriloldattal végezzük. 938 mg (86%) részlegesen tisztított cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet preparatív fordított fázisú, izokratikus, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk tovább, eluensként 0,1% triíluor-ecetsavat tartalmazó 45:55 térfogatarányú acetonitril-víz elegyet használunk. 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Fizikai adatok: molekula összegképlete: C48H69N| relatív móltömeg : 1040,26 aminosav-analízis :Asp (1,00), Gly (1,08). Cys (0,43), Val (1,03), Tyr (0,46) Phe (1,07), Arg (0,98 Kromatográfiás adatok: Vékonyréteg-kromatográfia (TLC) eluens: butanol-ecetsav-víz-etil-acetát (1:1:1: :1) R, : 0,62 eluens: butanol-ecetsav-víz (4:1:5) (felső fázis) R/ : 0,38; Gyors atomokkal való bombázás (FAB): (M+H)+ 1040-nél. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű ciklusos peptidek — a képletben X jelentése L-Tyr vagy (1—4 szénatomos)-alkil-D-Tyr, Y jelentése Val, Abu vagy Gin, Z jelentése D-Arg, L-Arg vagy L-Lys, A jelentése GlyNH2, GlyOH, OH, vagy NH2, és n értéke 0—2 —, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, adott esetben védett vegyületet — a képletben X, Y, Z és A jelentése a tárgyi körben megadott azzal a kiegészítéssel, hogy 12. példa Z közvetlen kötést vagy terminális OH-csoportot is jelenthet, Q1 és Q2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy tiol - védőcsoport, és Pap jelentése ß.ß-ciklo- (5—7 szénatomos)-alkilén-propionsav, amelyhez ß-helyzetben kapcsolódik az -S-Q1 csoport — enyhe oxidálószerrel reagáltatva ciklizálunk, majd adott esetben, tetszőleges sorrendben i) a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy ii) egy kapott CysOH6- vagy ZOH-származékot egy Z-A dipeptiddel vagy egy A vagy Z aminosavval reagáltatunk, védett sav vagy amid formában, és iii) a sav-védőcsoportot hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében Q1 és Q2 jelentése hidrogénatom, és X, Y, A, Z és Pap jelentése az 1. igénypontban megadott. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében Q1 és Q2 jelentése acetamldo-metil - csoport, és X, Y, A, Z és Pap jelentése az 1. igénypontban megadott. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy ferri-cianid jelenlétében oxidálunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kapott, kívánt esetben védett CysOH6-vegyületet NH2-Z-A vegyülettel reagáltatunk, karbodiimid jelenlétében, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a CysOH6-vegyületet Arg- GlyNH2-vel vagy annak sójával reagáltatjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében n értéke 1, X jelentése D-Tyr(Et), Y jelentése Val, Z jelentése Arg, és \ jelentése NH2 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében n értéke I, X jelentése D-Tyr(Et), Y jelentése Val, Z jelentése Arg, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1 1
