197929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus dezprolin-vazopresszin vazopresszin-antagonista vegyületek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197929 presszín-antagonista hatással rendelkeznek. A vazopresszín ismert módon a vesében lejátszódó antidiuretikus folyamatokban vesz részt. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antagonizálják a természetes antidiuretikus hormont (ADH-t), a szervezet a vese-tubulusok végződéseinek megnövekedett permeabilitása következtében vizet választ ki. Véleményünk szerint a hatásmechanizmus a vese bizonyos hámsejtjeinek plazmamembránjához lokalizált vazopresszín-receptorokon (V2-receptoirok) játszódnak le. A találmány szerinti eljárással előállított ADH-antagonista vegyületek legjelentősebb farmakodinamikai hatása az, hogy a nátriumürítés helyett — amely a tiazidokra jellemző — inkább vizet ürítenek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket olyan betegek kezelésére alkalmazhatjuk, amelyek antidiuretikus hormon elválasztása nem megfelelő (SIADH), vagy egyéb nemkívánatos, ödémás állapotban vannak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomás, májcirózis, pangásos szívrendellenességek, vagy komoly sérülések vagy betegségek következtében fellépő traumás állapotok kezelésére, az utóbbi esetben társkomponensként használhatók. A vazopresszín-receptor helyek másik csoportját a vaszkuláris presszor helyek ^-receptorok) képezik, magán a kardiovaszkuláris rendszeren belül. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bizonyos mértékben a fenti helyekhez is képesek kötődni, ezáltal antihipertenzív hatást is mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a menstruációs fájdalmak enyhítésére is használhatók, intravénás vagy intranazális alkalmazás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek a fenti hatások következtében belsőleg, közelebbről parenterálisan, vagy befuvatással alkalmazva, előnyösen a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkat kombinálva, nemtoxikus, hatásos mennyiségben ödéma kezelésére és vízhajtásra alkalmazhatók. A hatóanyag dózisegysége 5 pg — 1 mg lehet testsúlykilogrammonként, előnyösen 10— 20 pg/kg lehet, 70 kg-os beteg esetén. A dózisegységeket naponta 1—5 alkalommal adagoljuk a kezelendő alanynak. 5 A hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények egy fent meghatározott mennyiségű dózisegységnyi hatóanyagot tartalmaznak a 5 gyógyszerkészítésben szokásosan használt cseppfolyós vívőanyagban — például izotóniás sóoldatban — oldva vagy szuszpendálva, ampullás vagy osztott dózist tartalmazó csöves kiszerelésben, a fenti készítmények parenterá- 10 lis injektálásra — például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra — alkalmazhatók. A befuvatásra alkalmas készítmények is hasonlóak, de ezeket rendszerint doziméter vagy inhalátor segítségével alkal- 15 mázzuk. Porkészítményeket is alkalmazhatunk, olajos készítményekkel, gélekkel, izotóniás készítmények készítésére alkalmas pufferekkel, emulziókkal vagy aeroszolokkal együtt A természetes antidiuretikus hormon elleni 20 aktivitást (anti-ADH aktivitást) in vitro sertés vagy emberi vesevelő-szövetben határoztuk meg, in vivo vízhiányos patkányon mértük. Az in vitro vazopresszín-stimulált adenilát-cikláz aktiválást vagy vazopresszín-kötő ak- 25 tivitást F. Stassen és munkatársai [J. Pharmacology and Experomental Therapeutics 223, 50—54 (1982)] módszerével határoztuk meg. A vízhiányos patkányokon az alábbiak szerint végeztük el az anti-ADH aktivitás meg- 3Q határozását. A vizsgálatot hím patkányokon végeztük, amelyektől a vizsgálat megkezdése előtt kb. 18 órával megvontuk az élelmet és a vizet. A vizsgálat 0. órájában a vizsgált vegyületet 35 intraperitoneálisan adagoltuk a vizsgálati csoportnak, és a két — éheztetett és nem éheztetett — kontroll csoportnak azonos térfogatban hordozóanyagot adtunk. A vizelet-térfogatot és az ozmózist minden órában mértük, 40 négy órán keresztül. A vizsgálat eredményét az alábbi adatokkal adjuk meg: ürített vizelet térfogata ml-ben (kumulatív), egy patkány által ürített elektrolit milliekvivalensben, egy patkány által ürített karbamid mg-ban, és ozmolalitás milli-Ozmól/kg H20. A szignifi- 45 kancia meghatározására toleranciavizsgálatot végeztünk. ED300 alatt azt a dózist értjük (pg/kg-ban kifejezve), amelynek hatására a vizelet ozmolalitása 300 milli-Ozmól/kg-ra 50 csökken. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat: (I) általános képletű vegyületek anti-ADH aktivitása 6 Vegyület In vivo ED300 In vitro (sertés) In vitro (ember) jele (ng/kg) x (patkány) K. (nmöl/l) kb (nmol/1) K. 1 (mól/1) A 22,7X 2,7 17 9,8 x 10~9 B 11 ,ox 9,8 13 5,7 x 10" 9 C 74,6X 6,3 13-D 121,8X 9,8 13-4
