197925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-(amino-fenil)-szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197925 (3H, szingulet), 4,64 (1H, düblet dubletje), 5,70 (1H, szingulet). 3. példa 9,2 g 6ß-metil-17ß-hidroxi-4(5),9(10)-ösztradién-3-on-17-acetát 100 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához 6,3 ml etilén-glikolt, 7,5 ml etil-ortoformiátot és 0,24 g p-toluol-szulfonsavat adunk, majd a keveréket 40°C-ra melegítjük és 1,5 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket trietil-aminnal semlegesítjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és telített kálium-karbonát-oidattal mossuk, szárítjuk; az oldószert eltávolítva 10 g nyers 6ß-metil-17ß-hidroxi-5(10) ,9(11 )-ösztradién-3-on-3,3-etiléndioxi-17-acetátot kapunk. A nyersterméket 150 ml metanolban feloldjuk és 6 g lítium-hidroxiddal és 50 ml vízzel kezeljük. A keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük, majd 2n sósavval neutralizáljuk; a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, amely eljárással 9,7 g 6ß-metil-17ß-hidroxi-5 (10) ,9(11) -ösztradién-3-on-3,3- -etilénketált kapunk. 6,44 g nyers 6ß-metil-17ß-hidroxi-5(10),- 9(ll)-ösztradién-3-on-3,3-etilénketál 60 ml száraz DMSO/benzol 1:1 arányú elegyével készült oldatához 12,1 g diciklohexil-karbodiimidet, 1,57 ml piridint és 0,77 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd a keveréket 20°C hőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. amikor az oxidáció befejeződik (VRK-val követjük nyomon a reakciót), a keveréket 90 ml benzollal hígítjuk, a szilárd anyagot szívócső segítségével leszűrjük és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk '(dietil-éter:n-hexán:trietil-amin 50:50:0,2 arányú elegyét alkalmazzuk eluensként), amely eljárás 5,74 g tiszta 6ß-metil-5(10),9(l 1 )-ösztradién-3,3-etiléndioxi-3,17-diont eredményez, [a]D=+267° (c=l, CHC13), NMR (CDCI3) delta: 0,88 (3H, szingulet), 1,12 (3H, düblet), 3,98 (4H, szingulet), 5,56 (IH, multiplet). 4 * * * 4. példa Etil-magnézium-bromid 120 ml száraz THF-fel készült 2,2M oldatába kálcium-kloridon szárított metil-acetilént buborékoltatunk 2 órán át, a hőmérsékletet külső termosztatikus fürdővel 30°C-on tartva. Ezután száraz argon-atmoszférában 8,6 g6ß-metil-5(10)r 9(11) -ösztradién-3,3-etiléndioxi-3,17-dion 35 ml száraz THF-fel készült oldatát csepegtetjük a keverékhez. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 500 ml jeges-víz/ammónium-klorid keverékben lehűtjük, és néhányszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; a nyers maradékot alumínium-oxidon tisztítjuk, etil-acetát:n-hexán 10:90 arányú elegyét alkalmazva eluensként, amely 7 eljárás 8,7 g tiszta 6ß-metil-17ß-hidroxi-17a- (1 -propinil) -3,3-etiléndioxi-5 (10) ,9 (11) -ösztradién-3-on, [a]D=-f-l61° (c=l, CHCI3), NMR (CDCi3) delta: 0,84 (3H, szingulet), 1,09 (3H, düblet), 1,83 (3H, szingulet), 3,98 (4H, szingulet), 5,55 (1H, multiplet). 5. példa 7,78 g 6ß-metil-17ß-hidroxi-17a-(l-propinil) -3,3-etiléndioxi-5( 10) ,9(11 )-ösztradién-3- -on 100 ml diklór-etánnal készült oldatát—5— — 10°C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben hozzáadagolunk 4,78 g m-klór-perbenzoesavat és 45 percen át kevertetjük; majd keverés közben hozzáadunk 4,62 gkálium-karbonátot, és a sűrű szuszpenziót 30 percig hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A szilárd anyagot kiszűrjük és a szerves fázist etil-acetáttal hígítjuk és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán:etil-acetát:trietil-amin 70:30:0,2 arányú elegyét alkalmazva, amely eljárás 3,85 g 6ß-metil-17ß-hidroxi-17a- (1 -propinil) -3,3-etilén-dioxi-9,11 -ösztrén -3-on-5a,10a-epoxidot eredményez, [a]D = =—1,1°, (c= 1, CHCIj), NMR (CDCI3) delta: 0,83 (3H, szingulet), 1,14 (3H, düblet), 1,85 (3H, szingulet), 3,92 (4H, multiplet), 6,04 (1H, multiplet). 6. példa p-Dimetil amino-fenil-ma gnézi um-bromid 240 ml THF-fel készült 1M oldatát száraz nitrogén-atmoszférában —30°C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,20 g réz (I) kloridot adunk hozzá. A keveréket 20 percen át kevertetjük, majd külső fürdő alkalmazásával —30°C hőmérsékletre hűtjük, és 15 g 6ß-metil-17ß-hidroxi- 17a- (1 -propinil) -3,3-etiléndioxi-9 (11) -ösztrén-3-on-5a,10a-epoxid 80 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérsékletet 1 órán át —30°C-on tartjuk, majd hagyjuk az elegyet felmelegedni szobahőmérsékletre. A keveréket 500 ml jeges ammónium-klorid-oldattal lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk; a szerves fázist telteit, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk, n-hexán:etil-ace- Tát:trietil-amin 60:40:0,2 arányú elegyét alkalmazva eluensként, amely eljárás 14,1 g 6ß-metil-5a,17ß-dihidroxi-17a-( 1 -propinil) - 1 lß-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-etil0ndioxi-9,10-ösztrén-3-ont eredményez, [a]D=—13° (c=l, CHCI3), NMR (CDCI3) delta: 0,44 t.3H, szingulet), 1,05 (3H, düblet), 1,96 (3H, szingulet), 2,90 (6H, szingulet), 4,00 (4H, multiplet), 4,16 (1H, m), 6,70 (2H, düblet), 7,10 (2H, düblet). 7. példa 11,3 g 6ß-metil-5a,17ß-dihidroxi-17a-(l-propinil) -1 lß- (4-dimetilamino-fenil) -3,3-eti-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
