197925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-(amino-fenil)-szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197925 Például a szilárd orális formák, mint például a tabletták és kapszulák az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak töltőanyagokat, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt; csúsztatóanyagokat, például kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnéziumvagy kálcium-sztearátot, és/vagy polietilén - glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, arab-gyantát, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; tabletta-szétesést elősegítő anyag-keverékeket; színezékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általánosságban nem toxikus és gyógyszerészeti szempontból megfelelő olyan anyagokat, amelyek gyógyszerkészítményekben használatosak. Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, például a következő eljárások segítségével: keverés, granulálás, tablettázás, cukor-bevonat vagy film-bevonat felvitele. Az orálisan beadandó folyadék-diszperziók a következők lehetnek: szirupok, emulziók és szuszpenziók. A szirupok tartalmazhatnak hordozóanyagokat, mint amilyen például a szacharóz vagy a szacharóz glicerinnel együtt, és/vagy a mannit és/vagy a szorbit; egy olyan szirup, amelyet diabeteszes betegeknek szánunk, csak olyan hordozóanyagokat tartalmazhat, amelyek metabolizációja nem, vagy csak nagyon kis mennyiségű glükózt termel, ilyen például a szorbit. A szuszpenziók és emulziók hordozóanyagként például a következő anyagokat tartalmazhatják: természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, polivini 1 -aIkoholt. Az intramuszkuláris injekció-szuszpenziók vagy oldatok az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleiátot, glikolokat, például propilén-glikolt, és, amennyiben kívánatos, lidokain-hidroklorid megfelelő mennyiségét. Intravénás injekció-oldatok vagy infúzióoldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen lehetnek steril vizes izotóniás sóoldatok formájában. A vaginális tabletták az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, egy polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint. A helyileg alkalmazott készítmények, mint például a krémek, folyadékok vagy paszták úgy készíthetők, hogy az aktív komponenst összekeverjük egy konvencionális olajos vagy emulzióképző segédanyaggal. A találmány jobb megértését szolgálják az alábbi példák, amelyek azonban nem kor- 4 5 látozzák a találmányt. A THF, DMSO és VRK rövidítések sorrendben a következőket jelentik: tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, „vékonyréteg-kromatográfia”. 1. példa 12,69 g 19-nor-5a-hidroxi-6ß-metil-3-oxo-17ß-hidroxi-androsztän-3,3-etil0ndioxi-17-acetát 190 ml piridinnel készített szuszpenzióját külső fürdővel lehűtjük, majd keverés közben 12,7 ml tionilkloridot csepegtetünk az edénybe és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A teljes mennyiség hozzáadása után a keveréket 10 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 200 ml vizet és a vizes réteget néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amely eljárással 14,2 g nyers 6ß-metil-17ß-hidroxi-5(10)-ösztrén-3-on-3,3-etiléndioxi-17-acetátot [NMR (CDCI3) delta: 0,81 (3H, szingulet), 1,05 (3H, düblet), 2,03 (3H, szingulet), 3,98 (4H, szingulet), 4,66 (1H, düblet dubletje) ] kapunk. A nyersterméket 130 ml dietil-éterben feloldjuk, és az oldatot 640 ml 65% -os vizes ecetsavval kezeljük, majd 24 órán át szobahőmérsékleten (20°C) kevertetjük. A reakcióelegyet 1,3 1 vízzel hígítjuk, majd néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd az ecetsavat ciklohexánnal, azeotróp elegy formájában ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen tisztítjuk eluensként dietil-éter:n-hexán 1:1 elegyét alkalmazva, amely eljárás 7,85 g tiszta, olajos 6ß-metil-17ß-hidroxi-5(10)-ösztr0n-3-on-17-acetätot eredményez [NMR (CDC13) delta: 0,84 (3H, szingulet, Cl8), 1,04 (3H, düblet, C6), 2,04 (3H, szingulet), 2,63 (1H, düblet, C4), 2,98 (1H, düblet, C4), 4,65 (1H, düblet dubletje, c17)]. 2. példa 7,85 g 6ß-metil-17ß-hidroxi-5(10)-ösztrbn-3-on-17-acetát 380 ml száraz piridinnel készült oldatához száraz nitrogén-atmoszférában, külső hűtőfürdőt alkalmazva részletekben hozzáadunk 9,9 g piridínium-hidrobromidot. A keveréket 15 percen át kevertetjük, majd felmelegítjük 50°C hőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml vízben lehűtjük, majd pH— =2-re savanyítjuk 98%-os kénsavval, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd az így kapott nyers 6ß-metil-17ß-hidroxi-4(5),9(10)-ösztradién-3-on-17-acetátot szilikagélen kromatografáljuk, éluensként dietil-éter:n-hexán 6:4 arányú elegyét alkalmazva, amely eljárás 6,12 g tiszta 6ß-metil-17ß-hidroxi-4(5),- 9(10) -ösztradién-3-on-17-acetátot eredményez fehér kristályok formájában, op.: 97—99°C, UV (EtOH) Jw*=304, e= 19,429, [<z]d= =—215° (c = 1,CHC13),NMR (CDCI3) delta: 0,92 (3H, szingulet), 1,04 (3H, düblet), 2,02 6 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
