197920. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás 4,9 (ll)androsztadién-3,17-kion előállitására.
197920 tén-3,17-dionból kiindulva a 4,9(1 l)-androsz(adién-3,17-dion egyszerűen, magas hozammal állítható elő. A savas dehidratálások körében végzett munkálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy 9ce-hidroxi-4-androsztén-3,17-dionból egyszerűen, magas hozammal és szelektíven állítható elő a 4,9(11) -androsztadién-3,17-díon, ha vízelvonószerként katalitikus mennyiségű vizes ásványi savat alkalmazunk, és ha a dehidratálást protonmentes szerves oldószerben hajtjuk végre. E felismerésünk különösen azért meglepő, mert az irodalom tanúsága szerint a dehidratálást általában feleslegben alkalmazott, viszonylag tömény savakkal végezték. Továbbá azt találtuk, hogy a dehidratálás során savkatalizátorként — szemben az irodalommal — mind oxigén-tartalmú, mind pedig oxigént nem tartalmazó ásványi savat (így például kénsavat, foszforsavat, perklórsavat, illetve sósavat és hidrogén-bromidot) alkalmazhatunk vizes oldat formájában. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás 4,9(11)-androszta-dién-3,l7-dion előállítására 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-dion savval végzett dehidratálása útján, amely abban áll, hogy a vízelvonást valamely protonmentes szerves oldószerben, katalitikus mennyiségű vizes ásványi sav jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-diont protonmentes szerves oldószerben, előnyösen valamely klórozott- vagy aromás szénhidrogénben oldjuk vagy szuszpendáljuk, s ehhez 2—50 mól% mennyiségű vizes ásványi savat adagolunk. Ezt követően, intenzív keverés közben forrásig melegítjük a reakeióelegyet, s ezen a hőfokon tartjuk addig, amíg a kiindulási anyag teljes mértékben el nem reagál. A reakció levezetése után a reakcióelegyhez vizet adunk, és a jelenlévő katalitikus mennyiségű savat célszerűen egy vizes alkálifém-hidrokarbonát, -karbonát vagy -hidroxid oldattal közömbösítjük, majd a szerves oldószert — általában vizes azeotróp elegyként — lepárlással eltávolítjuk, a visszamaradó vizes szuszpenzióból a kivált terméket kiszűrjük, vízzel sómentesre mossuk és megszárítjuk. Ily módon közel kvantitatív (97—99%-os) hozammal nyerünk 4,9(11) - androsztadién - -3,17-diont, amelyből valamely apoláris oldószerrel, például n-hexánnal vagy n-hexán-izopropiléter elegyével mintegy 2—7% definiálatlan szennyező anyagot távolítunk el. Végeredményben legalább 97%-os tisztaságú 4,9(11)-androsztadién-3,17-diont állítunk elő a találmány szerinti eljárással, amely megfelelő alapanyag további szintetikus vagy mikrobiológiai átalakításhoz. A találmány szerinti eljárásban a sav-katalizátor mennyisége a dehidratálandó szteroidra vonat koztatva előnyösen 2—50 mól %. Vízs-3 gálataink szerint 2 mól%-nál kevesebb katalizátor használata esetén is végbemegy a vízelvonási reakció, de a reakciósebesség erősen lelassul; 50 mól%-nál több katalizátort pedig nem érdemes alkalmazni, mivel nem jár gyakorlati előnyökkel. A találmány szerinti eljárásnál — ellentétben az ismert eljárásokkal — nem szükséges a katalizátorként használt savat töményen alkalmazni, sőt megfigyeléseink szerint előnyös, ha 30—50%-os vizes oldat formájában visszük a reakcióelegybe. A találmány érteimében a reakciót protonmentes szerves oldószerben vezetjük le. Oldószerként célszerű könnyen hozzáférhető oldószereket, így klórozott- vagy aromás szénhidrogéneket (például széntetrakloridot, benzolt, toluolt vagy xilolt) használni. A reakcióelegy a reakció hőmérsékletén általában kétfázisú oldat; a vizes fázis megfelelő diszpergálását a szerves fázisban keveréssel és/vagy forralással érhetjük el. A reakció során alkalmazott szerves oldószer mennyisége tág határok között mozoghat. A dehidratálást célszerű az oldószer forráspontján levezetni. Természetesen a reakcióidő a hőmérséklettel összefüggésben van. így például 25 mól%-ban alkalmazott 48 tömeg%os vizes kénsav katalizátor mellett diklór-metánban 40°C-on 18 óra alatt 30%-os, ugyanakkor széntetrakloridban 76°C - on, 3,5 óra alatt és toluolban l05°C-on 0,5 óra alatt 100%-os konverziót mértünk. A találmány szerinti eljárás főbb előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: 1. ) Az eljárással magas hozammal állíthatunk elő 4,9(11 )-androsztadién-3,17-diont. 2. )' A dehidratálási reakció nem igényel költséges reagenst; könnyen hozzáférhető, olcsó ásványi savak vizes oldatával megvalósítható. 3. ) A korábbi savas dehidratálási eljárásokhoz képest legalább egy nagyságrenddel kevesebb sav szükséges a reakció levezetéséihez, így ipari méretben a gyártás biztonságosabban valósítható meg, valamint a környezetvédelemmel kapcsolatos teendők is egyszerűsödnek. 4. ) A felhasznált szerves oldószer teljes mennyiségét, forgatható állapotban nyerjük vissza az eljárásból. 5. ) Katalitikus mennyiségű sav alkalmazása a termék elkülönítését nagy mértékben leegyszerűsíti. 6. ) A találmány szerinti eljárás alacsony hatóanyagtartalmú (60—90%) kiindulási anyagból is jó hatásfokkal megvalósítható. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen bemutatjuk: 1. példa 20,0 g (66,1 mmól) 9a-hidroxi-4-androsztén-3,17-diont 100 ml toluolban szuszpendálunk és 2,45 ml 48 tömeg%-os vizes kénsav-oldatot (16,5 mmól) adunk hozzá. A reakeió-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 05
