197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197919 kénsav, — vagy egy szulfonsav-gyantával hajtható végre. A reakció közömbös szerves (előnyösen vízmentes) oldószerben végezhető (amilyen pl. a metanol, etanol, benzol, toluol, n-hexán vagy ciklohexán), kb. 0°C és kb. 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Az oxo-védőcsoportok a dehidratálási elérés alatt távolíthatók el; az esetleg jelenevő hidroxi-védőcsoportok (pl. az előbbiekben def,}niált észtercsoportok) a szokásos elszappanosítási eljárásokkal távolíthatók el. A találmány szerinti vegyületek az androgén-ösztrogén biotranszformáció, azaz — mint már mondottuk — a szteroid-aromatáz inhibitorai. Az ösztrogénszint csökkentésére irányuló alkalmasságuk folytán ezek a vegyületek felhasználhatók különböző, ösztrogén-függő megbetegedések kezelésére, amilyen az emlő-, méhnyálkahártya-, petefészek- és hasnyálmirigy-rák, jóindulatú prosztata-túltengés, jóindulatú emlőelváltozások, méhnyálkahártya-gyulladás és policisztás petefészek-elváltozások. A találmány szerinti vegyületek egy másik alkalmazási területe a prosztata-túltengés (az ösztrogén-függő hereszövet megbetegedése) terápiás és/vagy megelőző kezelése. Az (I) általános képletű vegyületek mint aromatáz-inhibitorok ugyancsak alkalmazásra találhatnak az oligospermiával összefüggő terméketlenség kezelésére férfiaknál, valamint a női termékenység befolyásolására (azon képességüknél fogva, hogy gátolják a petesejt-képződést és a megtermékenyített petesejt beágyazódását). A találmány szerinti vegyületek számos adagolási formában vihetők be, pl. orálisan, tabletták alakjában, kapszulában, cukorral vagy filmmel bevont tablettaként, oldatként vagy szuszpenzióban; rektálisan, kúp alakban; parenterálisan, pl. intramuszkulárisan, vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval; .intravaginálisan, vagy helyileg. Az adagolás függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a bevitel módjától. Felnőtt betegek orális kezelésére pl. az elfogadott adagolási rend következő lehet: kb. 10 — kb. 200 mg/dózis, naponta 1—5-ször. A találmány kiterjed azokra a gyógyászati készítményekre is, amelyek egy találmány szerinti vegületet egy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal (amely lehet egy vivőanyag vagy egy hígító) öszszekeverve tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények rendszerint a szokásos módszerekkel állíthatók elő, és gyógyászati szempontból megfelelő alakban vihetők be. Az orális adagolásra szánt szilárd alak pl. az aktív vegyület mellett hígítókat (amilyen pl. a laktóz, dextróz, szacharóz, cellu11 lóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő), kenőanyagokat (amilyen pl. a szilícium-dióxid, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok), kötőanyagokat (amilyenek pl. a keményítők, gumiarábikum, zselatin, metil-cellulóz, karboximetil-cellulóz vagy polivinil-pirrolidon), szétesést elősegítő szereket (amilyen pl. a keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolát), pezsgést elősegítő keverékeket, színezékeket, édesítőszereket, nedvesítő szereket (amilyen pl. a lecitin, poliszorbát, laurilszulfátok) és általában nem-toxikus és gyógyászati szempontból elfogadható anyagokat tartalmaz, amelyeket a gyógyszerkikészítésben alkalmaznak. Az említett gyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő, pl. keverés, granulálás, tablettázás, cukorral vagy filmmel való bevonás segítségével. Az orális bevitelre szánt folyékony diszperziók pl. szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok vivőanyagként pl. szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot,és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. A cukorbetegeket közelebbről olyan sziruppal kezeljük, amely vivőanyagként csak olyan termékeket tartalmazhat, amelyek a metabolizmus keretében glukózt nem vagy nagyon kis mennyiségben szolgáltatnak (ilyen pl. a szóróit) . A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként pl. természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellufózt vagy polivinil-alkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injekció céljaira szánt szuszpenziók és oldatok az aktív vegyület mellett egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot — pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, pl. propilénglikolt — és kívánt esetben megfelelő menylyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatlak. Az intravénás injekció vagy infúzió céljaira szánt oldat vivőanyagként pl. steril vizet tartalmazhat vagy előnyösen steril vizes zotóniás sóoldatalakú lehet. A kúp az aktív vegyület melléjt gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagként pl. kakaóvajat, polietilénglikolt, egy polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhat. A hüvelytabletták az aktív vegyület mellett tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, pl. kakaóvrajat, polietilénglikolt, egy polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint. A helyi alkalmazásra szánt készítményeket — pl. a krémeket, kenőcsöket vagy pasztákat — pl. úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív komponenst egy szokásos olajszerű vmgy emlugeáló hígítóval keverjük össze. 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
