197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197919 10 vegyület. pl. először klóranillal (azaz 2,3,5,6- -tetraklór-l,4-benzkinonhal) dehidrogénezhető olyan megfelelő (III) általános képletű vegyület keletkezése közben, amelyben a jel jelentése egyszeres kötés (ez a 4,6-dién-származék), amely kívánt esetbep tovább dehidrogénezhető pl. 2,6-diklór-5,6-dicián-benzokinonnal (DDQ) olyan megfelelő (III) általános képletű vegyület keletkezése közben, amelyben a jel jelentése kettős kötés (ez az 1,4,6-trién-származék). Ez áz utóbbi vegyület egy másik megoldás szerint úgy is előállítható, hogy a (II) általános képletű vegyületet először pl. DDQ-val dehidrogénezzük a megfelelő 1,4-dién-származékká, majd ezt a vegyületet pl. klóranillal dehidrogénezzük. A DDQ-val történő dehidrogénezés pl. ugyanazzal az eljárással hajtható végre, amelyet az előzőekben ezzel a reagenssen kapcsolatban analóg dehidrogénezés esetében leírtunk. A klóranillal történő dehidrogénezés pl. közömbös oldószerben (amilyen pl. a metanol, etanol, tere.butanol vagy a magasabb alifás alkoholok) végezhető, pl. kb. 40°C — kb. 120°C hőmérsékleten; a reakcióidő kb. 12 órától kb. 72 óráig terjed. A (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése halogénatom, a találmány szerinti vegyületekkel azonosak, és így az előzőekben leírtak szerint állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek ismert anyagok. A (VI) általános képletű vegyületek az A. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az ebben szereplő, képletekben n és X’ jelentése az előbbiekben meghatározott, Z jelentése védett oxocsoport, előnyösen egy etilén-dioxid-csoport és R’ és Rg közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad vagy védett hidroxiesoport. Ha R; és Rg közül az egyik jelentése védett hidroxiesoport, ez pl. egy karbonsavval észterezett hidroxilcsoport lehet. Ilyen karbonsavként 2—7 szénatomos alifás karbonsavakat — amilyen pl. az ecetsav — vagy aromás karbonsavakat, pl. benzoesavat alkalmazhatunk. A (VII) általános képletű vegyületek a kémiai irodalomban ismertek (1. pl. H.J.Ringóld, J. Am. Chem. Soc. 78, 2477, 1965) vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatok (ilyeneket ír le pl. Fieser és társai, Steroids, Reinhold, New York, 1959; Djerassi, Ed., Steroid Reactions, Holden Day, San Francisco, 1963; és J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Co., New York, 1972). Az előbbi reakciósor szerint először egy (VII) általános képletű vegyületet epoxiddá alakítunk, (VIII) általános képletű vegyületek keletkezése közben. Az epoxidálás ismert módon hajtható végre, pl egy N-halogén-szukcinimiddel vagy 6 N-halogén-acetamiddal (pl. N-bróm-szukcInimiddel vagy N-klór-acetamiddal) való kezeléssel, oldószerben — pb dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban — a megfe lelő halogén-hidrin keletkezése mellett, majd lúgos közegben (pl. egy nátrium-alkoholáttal, pl. -metiláttal) dehidroTialogénezést végzünk, sztérikusan tiszta 5alfa, lOalfa-epoxid előállítására (L. Nedelec, Bull.Soc.Chim.France 7, 2548, 1970). Az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet egy H-C=C-(CH2)«-maradékot — e képletben n értéke az előbbiekben meghatározott — tartalmazó szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, (IX) általános képletű vegyület előállítására. A szerves fémvegyület lehet pl. egy H-C=C-(CH2)„MgHal általános képletű Grignard-vegyület, amelyben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom. Ez ismert eljárások szerint (1. pl. L. Brandsma és H.D. Werkruljase, Synth. Acetylenes, Allenes and Cumulenes 16, 1981) végezhető. A reakció pl. oldószerben — amilyen a tetrahidrofurán, tetrahidropirán, gamma-dihidropirán, dietil-éter, anizol és a furán — hajtható végre, pl. kb. —30°C — szobahőmérséklet, előnyösen —5°C és -flO°C között. Egy (IX) általános képletű vegyületnek (X) általános képletű vegyületté való átalakítására — e képletben X’ jelentése halogénatom — a szokásos halogénezési eljárások vehetők igénybe. így pl. ha a (IX) általános képletű vegyületet olyan (X) általános képletű vegyületté kívánjuk átalakítani, amely, ben X’ jelentése bróm- vagy jódatom, a reakciót pl. ekvimoláris mennyiségű N-bróm- vagy N-jód-szukcinimiddel végezhetjük, katalitikus mennyiségű ezüstnitrát jelenlétében. A halogénezési reakciót általában acetonban hajtjuk végre, de más oldószerek (pl. tetrahidrofurán, etanol vagy l-metil-2-pirrolidon) is használhatók (R. Wiechert és társai, Angew. Chem. Int. Ed. 23, 9, 727—728, 1984). Egy (IX) általános képletű vegyület pl. úgy alakítható át (X) általános képletű vegyületté, amelyben X’ jelentése klór- vagy fluoratom, hogy először egy erős bázissal (pl. nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, metil-lítiummal, butil-lítiummal, kálium-terc.butiláttal) vagy Grignard-reagenssel (amilyen pl. a metil-magnézium-bromid, etil-magnézium-bromid) kezeljük, majd egy pozitív klórvagy fluor-forrással (pl. N-klór-szukcinimiddel vagy egy N-fluor-N-alkil-szulfonamiddal vagy perklorid-fluoriddal) a W. Verboom és társai (Synth. 296—297, 1979) vagy a W.E. Barnette (J. Am. Chem. Soc. 106, 452—454, 1984) által leírt eljárás szerint. A (X) általános képletű vegyületet ezután dehidratáljuk és a védőcsoportot eltávolítjuk, a (VI) általános képletű vegyület előállítására. Ez a lépés egy megfelelő dehidratálószerrel — ez lehet pl. egy (előnyösen tömény) ásványi sav, pl. sósav vagy 13 15 ?0 ?5 30 35 40 45 50 55 60 65
