197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
107919 A találmány tárgya: eljárás új 6-helyettesített-10beta-alkinil-ösztr-4-én-származékok előállítására. Az alap-anyagcserére vonatkozó és a klinikai adatok arra mutatnak, hogy aromatizált androgén-metabolitok — azaz az ösztrogének — azok a hormonok, • amelyek szerepet játszanak egyes hormonoktól függő tumorok — amilyen az emlő-, . méhnyálkahártya-, petefészek- és hasnyálmirigy-rák — növekedésével összefüggő patogén sejtelváltózásokban. Az ösztrogének szerepet játszanak a jóindulatú prosztatatúltengés patogenezisében is. Az endogén ösztrogének végeredményben vagy androsztén-dionból vagy tesztoszteronból — mint közvetlen prekurzorból — keletkeznek. A központi fontosságú reakció a szteroidváz A gyűrűjének aromatizálása, amelyet az aromatáz enzim hajt végre. Mivel az aromatizálás sajátos reakció és mivel ez az utolsó az ösztrogének bioszintézisének lépéssorozatában, feltételezték, hogy az aromatáz hatékony gátlása — olyan vegyületek alkalmazásával, amelyek képesek befolyásolni az aromatizálási lépéseket — hasznos alkalmazásra találhat a keringésben jelenlévő ösztrogének mennyiségének, az ösztrogénektől függő reprodukciós folyamatok és az ösztrogénektől függő tumorok ellenőrzésében. Ismert szteroid vegyületek, amelyekről leírták, hogy aromatázgátló hatással rendelkeznek, pl. a következők: tesztololakton (2,744,120 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion és észterei (1. pl. a 4,235,893 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) , 10(1,2-propadienil) -ösztr-4-én-3,l 7’-dion (4,289,762 sz. amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírás), 10-(2-propiniI)-ösztr-4-én-3,17-dion (J. Am. Chem. Soc, 103, 3221, 1981 és 4,322,416 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 19-tio-androsztén -származékok (100566 sz. európai szabadalmi bejelentés), androszta-4,6-dién-3,17-dion, androszta-l,4,6-trién-3,17-dion (2,100,601A sz. brit szabadalmi bejelentés) és androszta-1,4- -dién-3,17-dion (Cancer Rés.) Suppl. (42,3327 1982). A találmány szerinti új vegyületek — amellett, hogy in vitro hatékonynak mutatkoznak az aromatáz gátlásában — az anyagcsere során megnyilvánuló jobb stabilitásuk miatt magasabb in vivo potenciával rendelkeznek a technika állásához tartozó vegyületekhez képest. A találmány tárgya: eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n értéke 1, Y jelentése oxocsoport vagy metiléncsoport, a*^=.jel egyszeres vagy kettős kötést jelent, 2 1 R, jelentése ß-halogönatom, a-azido-csoport, a-amino- vagy =CH2 csoport és R2 jelentése hidrogénatom, vagy, ha R, jelentése halogénatom, R2 jelentése ezzel azonos halogénatom is lehet. A leírásban szereplő képletekben a mi vonal arra mutat, hogy a helyettesítő alfa-konfigurációban — azaz a gyűrű síkja alatt — van jelen; a V-alakú vonaf beta-konfigurációjú — azaz a gyűrű síkja fölött jelenlévő — helyettesítőre utal, míg a hullámos vonal alfa- vagy beta-konfigurációjú helyettesítőre vagy mindkettőre jellemző; következésképp, ha egy képletben egy hullámos vonallal jelzett kötésű helyettesítő található, a képlet ábrázolhat egy olyan vegyületet, amelyben a helyettesítő csak az alfa- vagy csak a beta-konfigurációban van jelen, vagy a képlet ábrázolhatja két olyan vegyület keverékét, amelyek a helyettesítőt alfa-, illetőleg beta-konfigurációban tartalmazzák. A halogénatom jód-, bróm-, klór- vagy fluoratom lehet. Ha R, jelentése halogénatom, az előnyösen bróm- vagy jódatom és ugyanez vonatkozik R2-re, ha jelentése halogénatom. Az (1) általános képletben X jelentése előnyösen hidrogénatom vagy halogénatom, azaz jód-, bróm-, klór- vagy fluoratom, különösen jód- vagy brómatom, Y jelentése oxocsoport, R, jelentése ß-halogdnatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, a-azido-csoport, a-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy ha R, jelentése halogénatom, R2 jelentése ezzel azonos halogénatom. A találmány szerinti vegyületek egy kitüntetett csoportját azok az (I) általános képletü vegyületek alkotják, amelyekben X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n jelentése 1, Y jelentése oxocsoport, a:._. jelentése egyszeres vagy kettős kötés, R, jelentése =CH2 vagy a-azido-csoport vagy a-amino-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom. Az előbbi kitüntetett csoporton belül X jelentése különösen előnyösen hidrogén-, jódvagy brómatom. A találmány szerinti vegyületek egy további kitüntetett csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n értéke 1, Y jelentése oxocsoport, a jel jelentése egyszeres vagy kettős kötés, R, jelentése halogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy R,-gyel azonos halogénatom. Az előbbi kitüntetett csoportban X különösen kitüntetett jelentése hidrogén- és jódatom, R, jelentése kitüntetetten bróm- vagy jódatom és R2 jelentése kitüntetetten hidrogén-, brómvagy jódatom. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
