197915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású új BBM-1675 C és D antibiotikum és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197915

5

6

és a BBM-1675A2-ből, két inaktív fragmentum, az 1. és 2. képletü fragmentumok és a 3. képletü tio-cukor egyidejű keletkezése mellett, a találmány szerinti eljárás további előnyét jelenti. Ennék megfelelően, a találmány további tárgya eljárás a BBM-1675A, és A2 elegyének szelektív hidrolízisére a BBM-1675C és D előállítására, a 4. reakcióváziaton szemléltetett módon.

Ez az előny nyilvánvalóvá válik, ha meggondoljuk, hogy a fermentáció során keletkezett BBM-1675A, és A2 relatív mennyisége változó. A BBM-1675C és D termelés tehát független a BBM-1675A, és A2 kiindulási anyagok relatív mennyiségétől.

Mint említettük, a BBM-1675A, ,A2 és C antibiotikumok hidrolízise egy inaktív tio-cukor fragmentum felszabadulásához vezet. Ezt a tio-cukrot izoláltuk, annak érdekében, hogy további információhoz jussunk a BBM-1675C, és ezen keresztül a BM-1675A, és A2 antibiotikumok szerkezetével kapcsolatban. A 3. képletü vegyület egy olyan tio-cukor alfa- és béta-anomerjeinek elegyeként azonosítottuk, amelyek szerkezetét a 2. és 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. A további jellemzésre akkor volt lehetőség, amikor az alkoholízis termékeit, al alfa- és béta-anomereket elkülönítettük. A 3A képletü vegyület (alfa-anomer) és a 3B képletü vegyület (béta-anomer) proton mágneses rezonancia spektrumát (360 MHz) a 11A és 11B ábrákon mutatjuk be. A spektrum adatok analízise alapján a 3. képletü tio-cukor metil-glikozidoknak a

(III) képlet szerinti sztereokémiái szerkezetet tulajdonítjuk. Egyelőre az abszolút konfigurációt, tehát, hogy D vagy L konfiguráció-e, még nem határoztuk meg. Ennek megfelelően, 5 a spektrum adatok jelenlegi kiértékeléséből kiindulva arra a következtetésre jutottunk, hogy a 3. képletü tio-cukor (kivéve az anomer metoxicsoport CH3 csoportját, amely a metanolízis során épül be) a BBM-1675C és, 10 ezen keresztül, a kiindulási BBM-1675A! és 42 antibiotikumok szerkezeti eleme.

A BBM-1675C fizikai kémiai tulajdonságai

15

20

25

30

Megjelenés: amorf szilárd anyag Ultraibolya abszorpciós spektrum: lásd I.ábra

Hewlett-Packard 8458 metanol 0,0155 g/1 abszorpciók 21 770 9 340 4 190

bázis hatására nincs szignifieszköz: oldószer: koncentráció: max. (nm)

210 274

313 sh (váll)

Sav vagy káns változás.

Infravörös abszorpciós spektrum: lásd 3.ábra eszköz: Nicolex 5DX FT-IR

Fő abszorpciós sávok (KBr, film): 540, 740, 955,990, 1017, 1065, 1080, 1118, 1150, 1250, 1305, 1325, 1340, 1370, 1385, 1440, 1690, 1705, '735, 2900, 2920, 2930, 2970, 3450 cm“1 Tömegspektrum: lásd 5. ábra eszköz: Finigan 4500 TSQ

módszer: gyors atom bombázás (FAB)

ionizáció

Matrix

m/z

Mólekula ion

Relatív

abundancia

glicerin

856

[m+h]++

100%

glicerin + NaCl

dithiotreitolrditioerit-878

[M+Na]

100%

ritol

(3:1) (s:s)

856

[m+h!

100%

eszköz: Kratos MS-50

nagy feloldóképességü FAB (m/z):

[M+H]+=856,3362 molekulatömeg: vélhetően m.s. = 855 (a fenti tömegspektrum adatokra alapozva) Elemösszetétel: C36H6, N30,4S3 (a fenti nagy-feloldású adatokra alapozva) Proton mágneses rezonancia spektrum: lásd 7. ábra

eszköz: WM 360 Bruker

oldószer: CDC13

'H NMR 360 MHz ő (ppm): 6,54 (1H, dd, J=7,7, 7,0); 6,21 (1H, brs); 5,87 (1H, d, J=9,6); 5,78 (1H, dd, J=9,6, 1,5); 5,66 (1H, brd, J=2,9); 4,94 (1H, dd, J=10,3, 1,8); 4,61 (1H, d, J=7,7); 4,25 (1H, s); 4,09 (1H, 4

q; J=2,6); 3,97 (1H, t, J=9,6); 3,92—3,53 (10H), 3,45 (1H, dt, J=10,3, 4,0); 3,37 (3H, s); 2,77 (1H, m); 2,69 (1H, dt, J=9,9, 5,2);

2.49 (1H, dd, J=10,3, 2,6); 2,48 (3H, s); 55 2,30 (2H, m); 2,13 (1H, m); 2,09 (3H, s);

1.50 (2H, m); 1,37 (3H, d, J=5,9); 1,32 (3H, d, J=6,3); 1,08 (6H).

nC mágneses rezonancia spektrum: lásd 9. ábra

gO eszköz: WM 360 Bruker

oldószer: CDC13

|:,C NMR 90,6 MHz ő (ppm): 13,7, 17,5,

19,8, 22,3, 22,7, 23,5, 34,2, 35,2, 39,5, 47,7,

52.7, 55,8, 56,1, 57,7, 62,4, 64,7, 67,4, 69,3,

69.8, 71,9, 76,1, 77,1, 77,7, 79,7, 83,2, 88,4,

97,3, 99,7, 123,4, 124,6, 130,1, 193,1.

65