197914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonil-oxi-acil-L-prolin származékok előállítására
197614 talános képletű ciklusos vegyes anhidridet kapunk, amely új köztitermék; a reakcióelegyet körülbelül —75°C és körülbelül 25°C közötti hőmérsékletre melegítjük, és a ciklusos vegyes anhidridet (V) általános képletű aminosavval vagy annak észterével reagáltatjuk bázis, úgymint trietil-amin jelenlétében, így (VI) általános képletű ACE-inhibitort kapunk. Ez az eljárás figyelemreméltóan nagy kitermeléssel hajtható végre, különösen ami a (IV) általános képiétű ciklusos anhidrid képződését illeti a (II) általános képletű homobifunkcionális és a (III) általános képletű heterobifunkcionális vegyületből, továbbá ami a (IV) általános képletű vègyület (VI) általános képletű vegyületté alakítását illeti kemospecifikus gyürünyitással. A fenti reakciókat végrehajtjuk úgy, hogy a köztitermékeket nem választjuk el a reakcióedényből és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat alkalmazunk. Amennyiben a fenti kiindulási anyagokban R2 jelentése -(CH2)r-NH2 általános képletű csoport, amelyeknek képletében r értéke 1, 2, 3 vagy 4, akkor a kondenzációs reakció során az aminocsoportot védőcsoporttal kell ellátni. Megfelelő védőcsoportok például a benzil-oxi-karbonil-csoport (ezt „Z"-vel is jelöljük), a t-butoxi-karbonil-csoport (ezt „BOC"-vel is jelöljük), a benzil-, benzhidril-, tritilcsoport. A védőcsoportot katalitikus hidrogenolízissel, savas kezeléssel vagy más ismert módszerrel távolítjuk el a reakció befejeződése után. A találmány szerinti eljárással előállított új köztitermékek és új végtermékek közé tartoznak a (IV) általános képletű, valamint a (B) és (C) képletű vegyületek is. A (VI) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása során (II) általános képletű diklorid kiindulási anyagot (III) általános képletű a-hidroxisavval körülbelül —85°C és körülbelül —65°C közötti, előnyösen körülbelül —75°C és —70°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk körülbelül 5 óra és körülbelül 1'óra közötti, előnyösen körülbelül 3 óra és körülbelül 2 óra közötti reakcióidővel, a (II) általános képletű 'vegyület és a (III) általános képletű vegyület mólarányát körülbelül 3:1-től körülbelül 0,5:1-ig terjedő és előnyösen körülbelül 1,5:1-től körülbelül 0,7:1-ig terjedő, legelőnyösebben pedig körülbelül 1:1 értékre állítva. A reakciót egy bázis, így trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-amin jelenlétében hajtjuk végre a bázis és a diklorid mólarányát körülbelül 5:1-től körülbelül 1:1-ig terjedő, előnyösen körülbelül 3:1-től körülbelül 1,5:1-ig terjedő, legelőnyösebben körülbelül 2:1 értékre állítva. A kapott (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet nem kell elválasztani a reakcióelegytől, hanem abban melegíthetjük körülbelül —75°C és körülbelül 25°C közötti hőmérsékletre.1 A (IV) általános képletű anhidridet ezután (V) általános képletű imi-3 no- vagy aminosavval vagy észterével reagáltatjuk (bázis, úgymint trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-amin jelenlétében, amennyiben az (V) általános képletű vegyületet savval képzett sója, így sósavas sója alakjában alkalmazzuk) körülbelül 0°C-tól körülbelül 35°C-ig, előnyösen körülbelül 20°C- tól körülbelül 28°C-ig terjedő hőmérsékleten, az (V) általános képletű vegyület es a (IV) általános képletű vegyület mólarányát körülbelül 3:1-től körülbelül 0,5:1-ig terjedő, előnyösen körülbelül 1,5:1-től körülbelül 0,7:1- ig terjedő, legelőnyösebben 1:1 értékre állítva; amennyiben bázist is alkalmazunk, azt az (V) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 3:1-től körülbelül 0,5:1-ig terjedő, előnyösen körülbelül 1,5:1-től körülbelül 0,7:1-ig terjedő mólarányban alkalmazzuk. A kiindulási dikioridvegyületeket előállíthatjuk a 4 452 790 számú (Karanewsky és munkatársai) USA-beli szabadalmi leírásban leírt módon. A (B) és (C) képletű vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal sókat képeznek, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Ezek közé a sók közé tartoznak például az ammóniumsók, alkálifémsók—mint a lítium-, nátrium- és káliumsók —- az alkáliföldfémsók — mint a kalcium- és magnéziumsók —, a szerves bázisokkal képzett sók — mint például diciklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-D-glukaminnal, hidrabaminnal képzett sók—, az aminosavakkal — például argininnel, lizinnel — képzett sók. Az előnyös sók a nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható sók, bár más sók is hasznosak lehetnek, például a termék elkülönítése és tisztítása során. A sókat szokásos módszerek alkalmazásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű termékek molekulájának X-szel jelölt aminosavcsoport vagy észtercsoport része L-konfigurációjú. R, jelentésétől függően a foszfonil oldalláncban más aszimmetriacentrum is jelen lehet. Ennek megfelelően a vegyületek némelyike diasztereomer formákban vagy azok keverékeiként is létezhet. A fent leírt eljárásban kiindulási anyagként alkalmazhatunk racemátokat, enantiomereket vagy diasztereoizomereket. Ha diasztereomer termékeket állítunk elő, ezeket szokásos, kromatográfiás vagy frakcionált kristályosításos módszerrel választhatjuk el. A (B) és (C) képletű vegyületek, valamint azok megfelelő savszármazékai és fiziológiailag elfogadható sói vérnyomáscsökkentő vegyületek; gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ezért az angiotenzinek által kiváltott hipertenzió csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A renin enzim hatására az angiotenzinogén — egy pszeudoglobulin a véráramban — angiotenzin I-gyé alakul. Az angiotenzin I az angiotenzint átalakító enzim (ACE) hatására angiotenzin Il-vé alakul. 4 3 5 IP IP 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65
