197914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonil-oxi-acil-L-prolin származékok előállítására
197914 Ez utóbbi egy aktív nyomásszabályozó vegyület, amelyet különböző emlősfajokban, például emberekben a hipertenzió különböző formáinak kiváltójaként azonosítottak. A találmány szerinti vegyületek beavatkoznak az angiotenzinogén (renin) angiotenzin I angiotenzin II átalakulási sorba az angiotenzint átalakító enzim gátlása és az angiotenzin II nyomásszabályozó anyag képződésének csökkentése vagy kiküszöbölése révén. így egy olyan készítmény alkalmazásával, amely egy találmány szerinti vegyületet vagy több ilyen vegyület kombinációját tartalmazza, emlősfajokban — például emberekben — megszüntethető az angiotenzin-függő hipertenzió. A vérnyomás csökkentésére elegendő egyetlen vagy előnyösen napi 2 vagy 4 alkalomra elosztott körülbelül 0,1 — 100 mg/testsúlykilogramm napi dózis. A vegyületet előnyösen orálisan alkalmazzuk, de parenterálisan, így szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan is beadhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket diuretikumokkal együtt is kiszerelhetjük hipertenzió kezelésére. Egy ilyen emlősök számára készített, találmány szerinti vegyület és diuretikum kombinációját tartalmazó kombinációs készítmény teljes napi dózisként körülbelül 30—600 mg, előnyösen körülbelül 30—350 mg találmány szerinti vegyületet és körülbelül 15—300 mg, előnyösen körülbelül 15—200 g diuretikumot tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületekkel feltételezhetően kombinálható diuretikumok a tiazid-típusú diuretikumok, például a klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetazid, hidroflumetazid, benzoflumetazid, metilklotiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, tikrinafén, klórtalidon, furozemid, muzolimin, bumetanid, triamterén, amilorid vagy spironolakton, vagy ezeknek a vegyületeknek a sói. A (B) és (C) képletü vegyületeket vérnyomáscsökkentőként való alkalmazásra kiszerelhetjük gyógyszerkészítmények, így orálisan beadható tabletták, kapszulák vagy elixirek, vagy parenterálisan beadható steril oldatok vagy szuszpenziók formájában. A (B) vagy (C) képletü vegyület körülbelül 10— 500 mg-ját összekeverjük fiziológiailag elfogadható oldószerrel, hordozóanyaggal, excipienssel, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal és más adalékanyagokkal, és a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott egységadagok formájában szereljük ki. Ezek a készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, ami megfelel a fent jelzett dózistartománynak. A következő példák szemléltetik a találmányt és bemutatják előnyös foganatosítási módjait. Az „AG-50W-X8" jelentése: térhálósított polisztirol-divinil-benzolszulfonsav kationcserélő gyanta, 5 a „HP-20" jelentése: porózus térhálósított polisztirol-divinil-benzol polimergyanta. 1. példa (S)-t-{6-amino-2- [/hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil/-oxi] -1-oxo-hexilj-L-prolin előállí-50.0 g (0,199 mól) 4-fenil-butil-foszfinil-diklorid (előállítása a 4 452 790 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint) 1,2 I tetrahidrofuránnal készített oldatát —75°C-ra hűtjük és az oldathoz 63,0 ml (0,45 mól) trietil-amint adunk. A dikloridoldathoz élénk keverés közben és belső hőmérsékletét körülbelül —75°C-on tartva hozzácsöpögtetjük 56,0 g (0,199 mól) (S)-2-hidroxi-6-/(benzil-oxi-karbonil)-amino/-hexánsav 350 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után (2 óra) az elegyet 2 órát keverjük —78°C-on és engedjük szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt, majd további I órát keverjük szobahőmérsékleten, így (IV) általános képletü vegyes anhidridet kapunk. A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 25,0 g (0,21 mól) porított prolint és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órát. A szokásos vizes extrakciós feldolgozással kapott maradékot feloldjuk 500 ml metanolban és hozzáadunk 10,0 g 18%-os faszénhordozós palládium-hidroxid katalizátort. Az oldaton hidrogéngázt buborékoltatunk át 1 óra hosszat, majd szűrjük, lepároljuk a metanolt, ezt követően víz és aceton elegyéből kristályosítjuk, így 86% (75,0 g) kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 190—195°C. 2. példa (S)-l-{6-amino-2-[/hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfonil/-oxi] l-oxo-hexil}-L-pro!in előállítása Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy prolin helyett 50 g (0,199 mól) prolin-benzilészter-hidrokloridot és 32 ml (0,2 mól) trietil-amint alkalmazunk. A hidrogenolízist és kristályosítás utáni végső kitermelés 71,3 g (81%). [cx]d=—46,2, HI=99,03%. 3. példa (S)-l-{6-(t-butoxi-karbonil-amino)-2- -[/hidroxi-(4-^enil-butiI)-foszfinil/-oxi] -1-oxo-hexil)-L-prolin-benzilészter 1-adamantán-amin sójának előállítása 5.0 g (0,0199 mól) 4-fenil-butil-foszfonil-diklorid 110 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —75°C-ra hűtjük és az oldathoz 6,3 ml (0,044 mól) trietil-amint adunk. A dikloridoldathoz élénk keverés közben és belső hőmérsékletét körülbelül —75°C-on tartva hozzácsöpögtetjük 5,0 g (0,0199 mól) (S)-2-hidroxi-6-/ (t-butil-oxi-karbonil) -amino/-hexánsav 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után (2 óra) az elegyet 2 órát keverjük —78°C-on és engedjük 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
