197914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonil-oxi-acil-L-prolin származékok előállítására
197314 A találmány tárgya új eljárás foszfonil-oxi-acil-L-prolin-származékok, úgymint a 4 452 790 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek előállítására; ezek a vegyületek az angiotenzint átalakító enzim inhibitorai és így a hipertenzió kezelésére használhatók. Az elmúlt években a foszfonsav és származékai egyre nagyobb jelentőségre tettek szert hasznos biológiai tulajdonságaik következtében; ilyen például vérnyomáscsökkentő hatásuk, amely az angiotenzint átalakító enzimet inhibitátó hatásuk következtében lép fel (4 316 896 számú (Thorsett és munkatársai), 4 168 267 számú (Petrillo) és 4 452 790 számú (Karanewsky és munkatársai) USA-beli szabadalmi leírások). A foszfonsavészterek előállítására egy általánosan alkalmazott módszer a triaíkil-foszfitok megfelelő alkilezőszerekkel végzett Arbuzov-reakciója, amelyet azonban gyakran magas hőmérsékleten, tömény reakcióelegyekkel és más, gyakorlati szempontból igen kedvezőtlen körülmények között kell végrehajtani. Ezenfelül gyakori, hogy a reakcióban képződött alkil-halogenid melléktermékek kompetitiv alkilezést váltanak ki, amelynek következtében bonyolult termékkeverékek képződnek. Az irodalomból ismeretes a foszfinsavak és észtereik foszfonsavvá és észtereivé oxidálása, amelyhez gyakran erős hatású, mérgező, drága és gázhalmazállapotú reagensek kellenek [Baylis, E. K-, Campbell, C. D., Dingwall, J. G.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2845, (1984); Kosoiapoff, G. M., Maier, L.: Organic Phosphonous Compounds, Wiley-lnterescience, N. Y., 4. kötet, 288. és 294—295. oldal, (1972) és 7. kötet, 11. oldal; Mehrotra, R. N.: Can. J. Chem., 63, 663, (1985) ; Guichard C. F.: Chem. Bér., 32, 1572, (1899)]. A 4 452 790 számú USA-beli szabadalmi leírás (Karanewsky és munkatársai) olyan (D) általános képletű foszfonil-hidroxi-acil-aminosav-származékokat ismertet, amelyeknek képletében R[ jelentése lehet rövidszénláncú alkil-, amino-alkil-, halogén-alkil-, aril-, aril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloal kil-a Ikil-csoport, R2 jelentése lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, amino-alkil-, aril-, aril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, R3 jelentése lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-alkil-csoport, vagy (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelynek képletében R4 jelentése lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, oxo-, hidroxil-, amino-, aril-, aril-alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy aril-alkil-oxi-csoport, és R6 jelentése lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aril-alkil-csoport, sóképző alkálifématom, úgymint lítium-, nátrium- vagy káliumatom, benzhid-1 rilcsoport vagy -CH(R15)-0-C0-Rl6 általános képletű csoport, amelynek képletében R15 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, és R,6 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxivagy fenilcsoport, vagy Ris és R16 együtt -(CH2)2-, -(CH2)3- vagy -CH=CH- képletű csoportot vagy fenilcsoportot jelent. Az említett szabadalmi leírásban Karanewsky és munkatársai ismertetik a fenti vegyületek előállítását úgy, hogy (X) általános képletű foszfonsavat klórozószerrel, úgymint foszfor-pentakloriddal kezelnek, és a kapott (II) általános képletű dikloridot (XI) általános képletű alkohollal reagáltatják trietil-amin jelenlétében, majd (Vili) általános képletű alkohollal kezelik; a képződött (XII) általános képletű vegyületet erős bázissal kezelve hidrolizálják, így a megfelelő (IX) általános képletű — a képletben R’2 jelentése hidrogénatom — savat nyerik. Ezt követően a kapott savat vagy aktivált származékát egy H-X általános képletű imino- vagy aminosavval kondenzálják. Amennyiben R, jelentése p-hidroxi-fenil-alkil-, dihidroxi-fenil-alkil-, amino-alkil-, guanidinil-, merkapto-alkil- vagy imidazolilcsoport, akkor a fenti reakció során a kon•denzálási lépésben a hidroxil-, amino-, imidazolil-, merkaptán- vagy guanidinilcsoportot védeni kell. Hasonlóképpen, amennyiben R2 jelentése amino-alkil-csoport, védeni kell az aminocsoportot. Találmányunk tárgya enyhe körülményeket alkalmazó egyszerű és gyors eljárás a (VI) általános képletű foszfinil-oxi-alkanoil-L-prolin-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására. A képletben R, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport; R2 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 1—4 szénatomos amino-alkilcsoport vagy fenil- (1—4 szénatomos) -alkil-csoport; R’2 -hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, X (a) általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom és R6 hidrogénatom vagy fenil-( 1 —4 szénatomos)-alkil-csoport. A találmány szerinti .eljárás értelmében (II) általános képletű foszfonsav-dikloridot közömbös oldószerben, így száraz tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy diklór-metánban oldva és az oldatot körülbelül — 80°C-tól körülbelül —65°G-ig terjedő hőmérsékleten tartva egy bázis, úgymint trietil-amin jelenlétében (III) általános képletű alfa-hidroxisavval reagáltatjuk, amelyet közömbös oldószeruen, így száraz tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy diklór-metánban oldottunk és körülbelül —80°C és körülbelül —65°C közötti hőmérsékleten tartunk, így (IV) ál-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
