197913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált tiazolo-, tiazino- és tiazepino-pirimidin származékok előállítására

197913

Találmányunk új kondenzált pirimidin-származékok előállítására vonatkozik.

Az 1 072 414 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban tiazolo [3,2-d]-pirimidineket írtak le és e vegyületek keringési rendszerre ható, nyugtató, vizelethajtó, citosztatikus, bakteriosztatikus, gyulladásgátló és lázcsillapító hatásáról számoltak be.

A Japn. J. Tokyo Koho80 64 591 közleményben immunmoduláló hatással rendelkező tiazolo [3,2-a] pirimidinek dioxoszármazékait írták le.

Ismeretes, hogy a fertőző betegségek elleni védekezés egyik alapvető feladata az immunprofilaxis hatékonyságának növelése és nagy populációkban a homogén immunállapot kialakítása. E törekvésben nagy segítséget nyújtanak az immunrendszer működését stimuláló vegyületek.

Találmányunk célkitűzése javított immunstimuláns hatásai rendelkező új kondenzált pirimidin-származékok előállítása.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű kondenzált pirimidin-származékok (mely képletben

A jelentése -CH2-, CH2-, vinil, -CH2-CH2-CH2 vagy -CH2-CH2-CH2-CH2-csoport;

R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; r értéke 1;

R, jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkanoilcsoport;

R2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, fend- vagy fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport és R3 jelentése hidrogénatom) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik hidrátjainak előállítására oly módon, hogy

a) valamely (II) általános képletű 2-merkapto-4,6-diamino-pirimidint (ahol R,, R2 és R3 a fenti jelentésű) valamely (III) általános képletű dihalogén-származékkal reagáltatunk (mely képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen brómatom; Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom és A, R4 és R jelentése a fent megadott); vagy

b) valamely (II) általános képletű 2-merkapto-4,6-diamino-pirimidint valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) izolálás után ciklizáljuk; vagy

c) A helyén -CH2-CH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése -CH2- -CH2-csoport és R4 és R5 jelentése a fent megadott) a (VIII) általános képletű malonsav-dinitrillel reagáltatunk;

majd kívánt esetben

1

2

(i) valamely R, és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű karbonsavval (mely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport) vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk; vagy

(ii) egy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely

(VI) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk (mely képletben R jelentése a fent megadott) ;

majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) ál'.alános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk, vagy sójából felszabadítunk vagy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag a lkai - mis savaddíciós sóját hidráttá alakítjuk.

Az R,, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek két ta ítomer formában fordulhatnak elő, mint azt az A-sémán feltüntetjük. A képletekben A, R4 és r jelentése a fent megadott..

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü új vegyületek a celluláris immunválaszt jelentős mértékben fokozó immunstimuláló hatással rendelkeznek és az alkalmazott vakcinákkal szemben semmilyen inkompatibilitást nem mutatnak.

A leírásban használt „I—4 szénatomos alkilcsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóié icú telített alifás szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-outil-csoport stb.)

Az „1—5 szénatomos alkanoilcsoport" kifejezésen megfelelő szénatomszámú alifás karbonsavak savgyökei értendők (pl. formil-, acetil , propionil-, butiril-csoport stb.) A „2—4 szénatomos alkenilcsoport" kifejezés egyenesvagy elágazóláncú, kettőskötést tartalmazó telítetlen alifás szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. vinil-, allil-, metalilcsop’ort stb.). A „fenil-(l—3 szénatomos-alkil)-csoportok" közül pl. a benzil- vagy beta-fenil-etil-csoporto‘ említjük meg.

Az 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilénvagy vinilcsoportot képvisel.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyikben A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2-CH2* -CH2-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy mt Élcsoport; r értéke 1; R, és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R etilcsoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal sókat képeznek. A sók közül előnyösen a hidrogénhalogenideket (pl. hidrokloridokat vagy hidrobromidokat), karbonátokat, hidrogén-karbonátokat és szulfátokat, illetve acetátokat, fumarátokat, maleátokat, citrátoka', aszkorbinátokat stb. említjük meg.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint valamely (II) képletű 2-merkapto-4,6-2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65