197913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált tiazolo-, tiazino- és tiazepino-pirimidin származékok előállítására
197913-diamino-pirimidint valamely (III) általános képletű dihalogén-származékkal reagáltatunk. A reakciót inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. dialkii-amidokat (előnyösen dimetii-formamidot), _dia 1 - kil-szulfoxidokat (előnyösen dimetii-szulfoxidot), alifás alkoholokat (pl. etanolt vagy izopropanolt), klórozott alifás szénhidrogéneket (pl. kloroformot, széntetrakloridot, diklór-metánt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt), alifás étereket (pl. díetil-étert, tetrahidrofuránt vagy díoxánt, alifás szénhidrogéneket (pl. hexánt vagy benzint), alifás ketonokat (pl. acetont vagy metil-etil-ketont) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen dimetil-formamidos közegben dolgozhatunk. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra előnyösen alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (előnyösen náírium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot), alkáiifém-hidroxidokat (pl. náírium-hidroxidot vágy kálium hidroxidot), alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. kálcium-hidroxidot) vagy tercier aminokat (pl. piridint, trietil-amint vagy egyéb trialkil-aminokat) alkalmazhatunk. Előnyösen nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát töltheti be a savmegkötőszer szerepét. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk vagy a (III) általános képletű dihalogén-származékból 0,1—0,5 mól fölösleget adhatunk a reakcióelegyhez. A reakciót a kiindulási anyagok reakciókészségétől függően szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen 70°C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületet általában savaddíciós sója — előnyösen hidrobromidja — alakjában izolálhatjuk azonban más, a korábbiakban említett gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat is képezhetünk. A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint valamely (II) képletű 2-merkapto-4,6- -diamino-pirimidint valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (IV) általános képletű vegyületet izolálás után ciklizáljuk. A reakciót az a) eljárásnál ismertetett inert szerves oldószerekben, illetve savmegkötőszerek jelenlétében hajthatjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületek előállítását az a) eljárásnál alkalmazottnál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 30—50°C-on, különösen előnyösen 40°C-on végezhetjük el, ugyanakkor a b) eljárást (a gyürűzárással együtt) az a) eljárásnál hoszszabb időn át folytatjuk. A reakcióidő a kiindulási anyagok reakciókészségétől és az alkalmazott hőmérséklettől függően 10—20 óra. A (IV) általános képletű vegyületek gyűrüzárását magasabb, hőmérsékleten végezhetjük előnyösen el, különösen 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. 3 A reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módon történik. A találmányunk tárgyát képező eljárás i lépése szerint az R, és/vagy R2 helyén hidrogén - atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes funkcionális szár-^ nazékával reagáltatjuk. Az (V) áltaJános kép> etü karbonsavak reakcióképes származékaiként előnyösen karbonsavanhidrideket, karbonsavhalogenideket vagy karbonsavésztereket alkalmazhatunk. Az acilezést önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Amennyiben savkloriddal acilezünk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében dolgozhatunk. E célra pl. elkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat vagy alkáiifém-hidroxidokat vagy trietil-amint alkalmazhatunk. Savanhidr des acilezés esetén a savanhidrid fölöslege töltheti be a reakcióközeg szerepét, különben inert szerves oldószeres közegben dolgozhatunk. Amennyiben acilezőszerként (V) általános képletű karbonsavakat alkalmazunk, s a reakciót dehidratálószer (pl. diciklohexil-karbod imid) jelenlétében végezhetjük el. Az acilezest a reakciópartnerek reakciókészségétől függően általában 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre A fenti lépésnél az (V) általános képletű vegyület mennyiségétől függően egy vagy két alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, azaz a pirimidin-g/űrűn elhelyezkedő aminocsoport és/vagy iminocsoport acileződík. A találmányunk tárgyát képező eljárás ii lépése szerint az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű izotiocianáttal re agáltatjuk és ily módon R2 helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciót inert szerves oldószeres közegben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen alkanolokat (pl. etanolt) alkalmazhatunk. A (VI) általános képletü izotiocianátot az (I) általános képletű amino-vegyületre vonatkoztatva 1 — 1,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti c) eljárás során Rí, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és A helyén -CH2-CH2- vagy -CH=CH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az eljárás során valamely (VII) általáios képletű vegyületet a (Vili) általános képi etü malonsav-dinitrillel reagáltatunk. Reakcivközegként inert szerves oldószereket alkalmazhatunk, előnyösen az a) eljárásnál felső rőt oldószereket, az alifás ketonok kivételével. Különösen előnyösen alifás alkoholos közegben dolgozhatunk. A reakciót kívánt esetben házikus katalizátor jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen aikáiifém-alkoholátokai (pl. nátrium-metilátot vagy nátrium-3 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
